我国养殖业抗生素耐药基因污染特征及“One Health”框架下应对策略

耿庆华，廖立珊，吴 江，曹宽仁，刘 瑜，姜 莉，刘 荭，孙 洁★

（1.沈阳海关技术中心，辽宁 沈阳 110000；2.深圳海关动植物检验检疫技术中心 深圳市检验检疫科学研究院，深圳 518000；3.铁岭县动物疫病预防控制中心，辽宁 铁岭 112000）

抗生素广泛的应用在养殖业中，抗生素进入生物体后大部分无法代谢，而是通过粪便和尿液排放到环境中。我国是抗生素生产和使用量最大的国家，中国科学院团队曾历时几年研究我国各地抗生素使用和排放量，研究发现中国2013 年使用的16.2 万t 抗生素中，其中畜用抗生素占84%，一年有超过5 万t 抗生素排放进入环境中。这些排放到环境中的抗生素会对自然环境造成严重的污染，而且最明显的后果是产生耐药细菌。抗生素污染及其产生的耐药性已经成为许多国家的环境问题。

1 抗生素及其耐药基因污染来源

1.1 畜牧养殖业 我国是世界农业大国，抗生素使用量占我国兽用化学制剂使用量的70%以上。据统计，在我国每年约有10 万t 抗生素被用于养殖业。作为世界畜禽养殖大国，我国对抗生素非常依赖，然而对食品动物长期广泛甚至过量地使用抗生素，导致药物残留，环境污染。有研究报道，抗生素耐药性问题已经严重影响到养殖业的良性发展。鉴于抗生素残留对人类健康和畜牧业发展造成严重影响，我国对兽用抗生素监管愈发重视，在2016～2021 年期间陆续开展了兽用抗菌药物使用减量化行动。我国每生产1 t 动物产品兽用抗菌药使用量已降至140 g，但用量仍高于发达国家标准。抗生素的广泛使用导致细菌耐药问题日益严重。据研究，大多数养殖动物中均分离出对抗生素耐药菌株。此外，这些耐药菌可以传播至养殖场外区域，加速其他细菌的耐药现象，其中就包括对人类有致病危害的细菌。

越来越多的研究表明，畜牧养殖业应用抗生素最直接的影响是生产出来的农畜产品中存在不同程度的抗生素残留。河南省在生猪屠宰环节分离出耐药沙门氏菌241 株，（1）这些受试沙门氏菌分离株均对阿米卡星敏感,而对多西环素耐受性最强(耐药率为95.00%)，（2）对其他抗菌药都表现出不同程度的耐受性;新疆石河子地区某规模化牛场分离出的溶血性曼氏杆菌对β-内酰胺类、氨基糖苷类和糖肽类等药物耐药；云南3 起奶牛和山羊呼吸道疾病分离出的曼氏杆菌含有磺胺类耐药基因folP、喹诺酮类耐药基因gyrA 和氨基糖苷类耐药基因StrA 等39 种耐药相关基因。

有研究报道蛋鸡场、猪场、奶牛场每天排出的粪尿约2～50 t，如此大的粪尿排放量，若得不到妥善处理，不仅会使当地畜禽的健康生存环境恶化，还会直接危害人类的生存环境。有研究表明，畜禽粪便中含有不同程度的抗生素残留和抗生素耐药基因。利用荧光定量PCR 技术检测北京地区26家规模化养殖场畜禽粪便中四环素类抗性基因平均检出率为78.2%，喹诺酮类抗性基因平均检出率为53.8%。河北省和天津市不同规模养猪场和养鸡场新鲜粪便样品中不同抗生素抗性基因的相对丰度有显著区别，鸡粪中sul 和erm 基因的相对丰度高于猪粪。

存在于农畜产品中的抗生素及其耐药基因可以直接通过人们的饮食进入人体，而存在于畜禽粪便中抗生素及其耐药基因则会通过农场周围的土壤或水域迁移进而对人类和环境造成不良影响。

1.2 水产养殖 我国是水产养殖生产国，占全球供应量的71%。在水产养殖活动中，抗生素常被用于疾病的预防治疗或作为饲料添加剂用于促进水产养殖生物生长，除了20%～30%的抗生素被吸收利用外，其余均进入水环境中，在水体环境中逐渐产生耐药性、多重耐药性以及交叉耐药性的细菌。而水生动物是水环境中天然耐药基因的携带者和传播者，水环境细菌在水生动物体内的繁殖扩增，也增加了整个水环境中的抗生素耐药菌和耐药基因。

近年来，国内外均有报道在养殖场水产品中检出多种耐药菌和耐药基因。研究者曾从淡水鱼类分离出52 株维氏气单胞菌对庆大霉素、阿莫西林和红霉素耐药；从水产品中分离到505 株多重耐药细菌中检测到的多种耐药基因有磺胺耐药基因、β-内酰胺酶编码的抗性基因、红霉素耐药基因以及I型整合子整合酶基因等。不同样品中检测到的耐药基因的种类和数量各异，呈现出一定程度的复杂性。另有报道检出耐药基因的水产品种类繁多，除了鲤鱼、鲫鱼、鲶鱼、沙丁鱼和红虾等，甚至观赏鱼中也检出耐药基因。在大连庄河地区的养殖池塘及网箱养殖区中均检测到四环素类、磺胺类、喹诺酮类、大环内酯类和氯霉素类抗性基因。在天津水产养殖场中检出的抗性基因中，磺胺类抗性基因相对丰度最高。在广东省3 个畜禽水产综合养殖场中均存在多种抗性基因，均检出四环素类和磺胺类抗性基因。

可见我国畜牧和水产养殖业中抗生素和抗生素耐药基因污染是比较严重的，在农畜产品、水产品、畜禽粪便和养殖水域中检出了涉及四环素类、磺胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类基因、β-内酰胺类、氯霉素类、青霉素类等8 大类抗生素残留及其耐药基因，将会给人类、动物和环境造成很大的危害。

2 抗生素及其耐药基因污染对人类、动物、环境及公共卫生等方面的危害

近些年来的研究表明，我国各地区环境中抗生素的污染情况已经非常严重，主要涉及河流、湖泊、土壤等。这些长期在环境中残留的抗生素不仅对环境造成严重污染，还能导致高耐药性细菌病原体的暴发性增长。抗生素耐药性(ABR) 已经是世界范围内日益严重的公共卫生问题，现在被视为“同一健康”（One Health）的关键的问题。在ABR 的背景下，由于携带多种耐药基因的超级细菌(MDR)如金黄色葡萄球菌 (S.aureus)、大肠杆菌(E.大肠杆菌）和肺炎克雷伯菌（K.肺炎）等的出现，ABR 给全球人口造成了重大的健康负担，据研究报道世界已有20 万新生儿因MDR 病原体引起的相关败血症而死亡。在这些新生儿死亡中，约有10 万人来自中国、刚果、尼日利亚、巴基斯坦和印度5 个国家。另外，欧洲疾病预防和控制中心(ECDC) 报告称，欧盟/欧洲经济区每年有近200 万人感染耐抗生素细菌，导致每年约25000 人死亡。美国疾病控制和预防中心(CDC) 估计每年有23000 名美国人死于抗生素耐药性感染。许多常见感染对一线抗生素具有抗药性，并且与这些感染相关的细菌类型也存在于牲畜中。

耐多药细菌或超级细菌在全球的出现对发展中国家和中低收入国家的公共卫生（疾病负担、死亡率、经济损失）构成严重威胁。MDR 病原体的传播和溢出是抗生素或其在环境（水、土壤）中的残留物在动物和人类中过度使用的结果。MDR 病原体在动物、人类和环境三角或生态位中持续存在，并且动物-人类-环境之间具有相互关联的影响。在中低收入国家由于滥用抗生素作为预防或生长促进剂，动物和动物源性食品成为MDR 病原体的储存库。抗性微生物始终存在于我们的食物链中，它们通过环境直接或间接地与动物和人类相关联。兽医、屠宰场工人、孵化场零售商或处理人员对这些MDR 细菌感染和传播的职业风险非常高。因此，ABR 是一个，需要跨学科、协调和协作的“同一健康”来解决公共卫生问题。

3 “同一健康”框架下未来应对策略

由于人类和动物健康、食品/饲料和动物生产系统以及农业生态环境与ABR 直接相关。因此，迫切需要一种多维的One Health 方法来在全球范围内规避ABR 造成的风险。在这方面，FAO-OIE-W HO 联盟主动与公共和私营组织合作，以减轻ABR在动物-人类-环境关系中的全球威胁。许多欧洲国家已经采取行动，通过确保明智地使用抗菌药物来减少抗生素耐药性的发生率和传播。最近，FDA发布了监测ABR 问题的计划。制定了综合国家计划的国家已经有效地克服了ABR。关键因素包括谨慎使用抗生素、通过“同一健康”方法监测抗生素、医疗系统的进展、医疗保险政策的制定、有限的药物推广、连贯的疾病控制政策和社区管理计划。此外，这些战略需要极大的耐心、组织时间和政府当局的足够资金。世卫组织全球抗生素耐药性监测系统（GLASS）、疾控中心、粮食及农业组织（FAO）和世界动物卫生组织（OIE）等全球机构正在努力控制抗生素耐药性。应对抗生素耐药性全球威胁的其他计划包括全球健康安全议程（GHSA）和抗生素耐药性行动计划。

全球抗菌素耐药性领导小组在2022 年2 月28日～3 月2 日在内罗毕举行的联合国环境大会之前发出呼吁所有国家改进措施，以管理和处置来自生产场所、农场、医院和其他来源的含抗菌剂的废物和径流。

3.1 加强治理和监督 为更好地控制和监测食品系统中抗菌剂、抗药性细菌和抗药性决定因子的分布和释放，将制造设施和人类卫生系统纳入环境监测计划，应制定、建立并实施监管框架、指南、标准操作程序（SOP）和标准；将预防和管理措施纳入ABR 国家行动计划，以尽量减少环境排放的影响。

3.2 改善监控方式、有效使用监控数据 加强对食品系统、人类卫生系统和制造设施中抗菌剂的使用和污水系统的排放以及抗菌剂和ABR 决定因子的卫生监测。应优先收集能够支持有针对性的行动数据，例如加强对人类和动物卫生及环境风险和环境释放途径的了解，并支持制定废物管理方法和抗菌剂排放限制指南；促进行业数据披露、透明度和公众获取废物和废水管理数据以及缓解措施，以建立公信力和公众信心。

3.3 加强排放管理 通过对所有部门实施有效的感染预防和控制措施，包括水、卫生和个人卫生（WASH）、疫苗接种、生物安全以及畜牧业和福利措施，减少抗菌药物的使用；在所有部门（包括抗菌饲料、人类和动物废物）中，开发、实施和监测适当隔离、处理和处置抗菌剂和含抗菌剂物质的系统；建立从个人和组织收集和妥善处置未使用和过期抗菌剂的机制；确保提供价格合理、环境安全的焚烧炉，以及用于销毁和降解未使用或过期抗菌剂的创新技术。

3.4 研究与开发 应加强国际技术、融资和研发组织及合作伙伴之间的协调研究，以全面了解环境中存在的抗菌剂、耐药微生物和排放物中可遗传的基因元素对人类和动物的健康风险，以及潜在热点、环境影响和抗菌剂耐药途径，以及缓解措施；推动公共和私营部门研究和开发成本效益更高、更环保的废物管理技术，包括去除抗生素残留物、耐药基因和耐药生物体的方法和其他工具（如气候敏感焚化炉和测量技术）以及标准化监测方法，并支持跨部门将过程和废物管理的最佳实践纳入主流；制定关于抗生素耐药性的政策简报，组织决策者之间的政策对话，以支持循证决策。

4 未来挑战和我国相关政策

抗生素耐药性（ABR）已在人类、动物和环境中出现，成为21 世纪全球关注的一个严重问题。感染耐多药微生物病原体每年导致约70 万人死亡。如果不实施有效的行动计划，预计到2050 年，年死亡率将达到每年1000 万人，超过癌症造成的死亡人数。

近年来，世界各国纷纷出台日趋严厉的管控措施，控管焦点直指养殖户对促生长用途抗生素的使用。全球许多国家都制定了自己的国家行动计划，以基于One Health 框架指导应对ABR。已经确定，One Health 对于对抗ABR 至关重要。它促进了过去单独运作的不同领域部门之间的联系，并在更好地协调各个部门之间发挥潜在作用。

我国政府从2017～2022 年也开始积极响应One Health 的各种政策和措施，农业部陆续发布了《全国遏制动物源细菌耐药行动计划（2017-2020）》，制定了《兽用抗菌药使用减量化行动试点工作方案(2018-2021 年)》，启动饲料端“禁抗”公告；2022 年10 月25 日国家卫生健康委、国家药监局等13 个部门联合发布的《遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025 年）》提出聚焦微生物耐药存在的突出问题，创新工作模式，有效控制人类和动物源主要病原微生物耐药形势。尽管各国在限制抗生素使用方面取得了一些进步，但报告的数据显示，全球人类和动物的抗生素使用量仍在上升，耐药病原体正在持续出现。需要采取重大措施和实施法规来解决全球人类、动物和环境健康安全问题。