中国不同地域中医药治疗非酒精性脂肪肝的用药共性及差异研究

吴小文，唐允婷，姚宇剑，程亚伟*

（1.广州中医药大学附属海南中医院，海南 海口 570000；2.海南省中医院治未病中心，海南 海口 570000；3.海南省中医院，海南 海口 570000）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除了酒精和其他明确的肝损害因素，由其他原因引起的临床病理综合征，其特点是肝细胞中的脂肪过量堆积。NAFLD 是代谢综合征的一种，可从良性的单纯性脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最终可导致肝硬化和肝细胞癌。据数据统计，NAFLD 在世界范围内的发病率高达25%[1]，而在我国则高达29.2%[2]，随着饮食结构、生活方式、经济环境的改变，NAFLD 的发病率呈现逐年升高的趋势，对群众的身心健康和生活品质造成了极大的危害[3]。现代医学对NAFLD 的治疗主要是通过生活干预、药物治疗、减肥手术等方法，但减肥手术创伤较大，且易发生术后并发症；药物治疗存在副作用，如降脂药会引起横纹肌溶解[1，4]。中医在治疗非酒精性脂肪肝方面存在优势。探索中医治疗非酒精性脂肪肝的用药规律，对指导临床用药有重要意义。本文借助“中医传承计算平台V3.0”收集现代文献中治疗非酒精性脂肪肝的方剂，以期明确不同地域治疗NAFLD 的用药差别，为指导临床精准用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国知网（CNKI）、万方数据、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）中分别以“非酒精性脂肪肝”“非酒精性脂肪性肝病”为主题词与“中医”“中药”“医案”等主题词搭配进行精确检索，经筛选后共得到NAFLD 相关方剂285 首。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准

选择含有内服方剂治疗NAFLD 的相关文献，包括中医或中西医结合治疗NAFLD的相关临床经验及医案。

1.2.2 排除标准

同一地区重复文献，外用方剂，组成未明确方剂，动物实验文献。

1.2.3 中药和地域名称的规范

中药名称按照2015 年出版的《中国药典》[5]与《中药学》[6]进行规范，如北柴胡规范为柴胡等。

按照我国四大地理区域划分，将收集的方剂归为四个地域：南方地区、北方地区、西北地区、青藏地区（因数据缺乏本研究未纳入）。

1.2.4 方剂录入与核对

将上述筛选出的方剂由两人核对，分别录入到Microsoft EXCEL 2019 软件及导入中医传承计算平台V3.0 中。

1.2.5 数据分析

在中医传承计算平台V3.0 中，对数据进行统计、关联规则、聚类分析等，比较出NAFLD 不同地域之间的用药差别、不同地域用药的显性及隐性规律。

2 结果

2.1 NAFLD 不同地域方剂的用药四气、五味、归经统计。详见表1、表2。

表1 四气、五味统计（次）

表2 归经统计（次）

2.2 NAFLD 不同地域方剂的用药频次、功效统计。详见表3、表4。

表3 用药频次统计（次）

表4 功效统计（次）

2.3 高频配伍分析

将支持度个数设为21，置信度为0.7，得到北方地区、南方地区高频药对配伍前10 位，将支持度个数设为6，置信度为0.7，得到西北地区高频药对配伍前10 位。详见表5。

表5 常用药物组合（次）

2.4 聚类分析

北方地区、南方地区、西北地区均将聚类个数设置为4，各自得到4种NAFLD聚类分析核心组合。详见表6。

表6 核心组合（次）

3 讨论

3.1 四气、五味、归经分析

中国幅员辽阔，地理位置和气候条件非常复杂，各个地区的生活习俗都存在着不同，这些因素对人类的生理功能、机体代谢产生了不同的影响，导致了各个地区的疾病证候类型存在着不同，因此，治疗用药也存在着不同。

中医典籍中未见与非酒精性脂肪肝有关的病名。《难经·五十六难》云：“肝之积名曰肥气”，目前根据其右胁胀痛或走窜、或胀闷、或刺痛的临床表现，在辨证上可归于“肝癖”“积聚”“胁痛”等范畴。本病病位在脾，涉及肝肾诸脏。通过对药物的四气、五味、归经的分析，可以发现北方地区、南方地区、西北地区用药的共同点是：在药物归经方面，都重视归肝经、脾经、肺经、肾经的运用；在药物四气上都以寒药、温药 为主；药物五味上都以苦、甘、辛为主。《黄帝内经》云：“饮食自倍，肠胃乃伤”，由于过食肥甘厚腻，导致机体脾胃失于健运，不能正常存蓄、输布、传导水谷精微。《脾胃论》云：“脾为生痰之源”，脾运不足，机体津液输布不畅，津液由“痰”变为“饮”，再加上痰饮湿困于肝，肝胆功能失常，肝气郁结化火，形成火热症，而痰湿得不到及时的输泄，长期下来，形成痰瘀互结，肝体内蕴，就会出现肝癖。所以多数医家认为本病的病理主要以痰、湿、瘀为主，通过分析发现三个地域都重视苦寒药物的使用，因苦寒能清热燥湿，辛温能行气散瘀，都很好地针对了痰湿瘀的病理特点。

张景岳在《景岳全书》中言：“凡人之气血犹如源泉也，盛则流畅，少则壅滞，故气血不虚不滞，虚则无有不滞者”，“若阳气虚则气不能行，阴虚则血不能行。” 北方、西北地区因气候严寒，阳气最易受伤，从而导致血瘀，在药物归经上重视归肝经药的使用，因肝主疏泄，肝藏血，可调节血量，疏通周身气机，使全身的津血津液运行舒畅，对血液的运行有着重要的作用。南方地区因天气炎热，湿邪较重，再加之南方地区饮食多喜吃补气健脾的药膳，湿邪易于伤脾胃、易于化热，故南方地区在用药上重视归脾胃经的使用。

3.2 常用中药、常用配伍、药物关联、聚类分析

从药物功效统计看出北方地区、南方地区、西北地区常用的中药类别大致相同，补虚药、利水渗湿药、化瘀药占的比例排在前三位。但每个地域药物种类占比有所差别，结合常用药来看，北方地区补虚药占的比例最多，以白术、白芍、炙甘草、黄芪、当归为主，南方地区利水渗湿药占的比例最多，以茵陈、薏苡仁、虎杖、苍术为主，西北地区活血化瘀药占的比例最多，以丹参，赤芍，桃仁，郁金为主。《素问·异法方宜论》言：“东方之域，天地之所始生也。鱼盐之地，海滨傍水，其民食鱼而嗜咸，皆安其处，美其食。 鱼者使人热中，盐者胜血……北方者，天地所闭藏之域也。其地高陵居， 风寒冰冽，其民乐野处而乳食，脏寒生满病……南方者，天地所长养，阳之所盛处也，其地下，水土弱，雾露之所聚也……中央者，其地平以湿，天地所以生万物也众。”北方地区因寒冷天气时间长，易于伤阳气，加之为了抵御严寒多食肥甘厚味，易于损伤脾胃，常导致气虚或者阳虚，故常用补虚药，佐以利水渗湿药和活血化瘀药。南方地区因环境原因，使雾露之湿作用于脾土，导致脾土运化津液失司，痰湿积聚，故以利水渗湿药为主，佐以补虚药和活血化瘀药。西北地区天气干燥，燥热之邪气易伤机体，耗伤津液，津液不足，久而成瘀[7]，加之气候凛寒，血脉易于凝滞，导致加重血瘀的发生，故在用药上以活血化瘀药为主，佐以补虚药和利水渗湿药。

李军祥提出，肝郁脾虚为非酒精性脂肪肝的病机之本[8]，湿热、痰浊、血瘀为重要的病理因素[9]。从方剂常用药物组合可以看出，北方地区、南方地区、西北地区都有山楂-泽泻、山楂-柴胡、山楂-茯苓、山楂-丹参四种常用药对，柴胡可疏肝理气，茯苓健脾，山楂、丹参可活血化瘀，泽泻利湿。三个地区都包含了疏肝健脾、利湿、活血化瘀的基本治法。《神农本草经》言：“柴胡味苦平，主心腹，去肠中结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新 。”有文献报道柴胡皂苷可以通过发挥抗炎、改善脂代谢紊乱、改善胰岛素抵抗等作用减轻非酒精性脂肪肝的脂肪变性和炎症反应[10]。山楂味甘酸，微温，具有消食化积、活血化瘀的功效；丹参味苦，微寒，具有凉血化瘀的功效。现代研究表明山楂丹参复方可以通过抗氧化作用改善非酒精性脂肪肝小鼠的肝细胞氧化应激反应，实现对非酒精性脂肪肝的治疗[11]。泽泻除水湿，消痰浊，泽泻提取物对脂肪病变的大鼠肝脏的内质网有抑制作用，其作用机制可能与其对JNK 信号通路和代谢酶的调控有关，从而达到了对非酒精性脂肪肝的治疗效果[12]。

在非酒精性脂肪肝中医证型分布的文献统计中痰瘀互结、湿热内蕴、肝郁脾虚、痰湿内阻、肝肾不足的频次最多[13]。以方测证，从聚类分析结果显示北方地区、南方地区、西北地区的核心组合方剂里都有治疗肝郁脾虚、痰湿、湿热、血瘀的中药，但每个地区的核心组合方剂类型不同。北方地区出现最多的是核心组合1（见文中表6），以疏肝理气健脾的柴胡、白术、茯苓、为主，类似于逍遥散中的药物组合。核心组合2、3、4 中也有疏肝理气健脾的柴胡、白术、茯苓，可见，北方地区主要以肝郁脾虚证型为主，兼血瘀、痰湿。乔会秀等通过临床观察发现逍遥散联合调脂方可改善肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝患者的糖脂代谢和肝功能[14]。在南方地区以核心组合2 的方剂为主，清热利湿药和活血化瘀药组合，可看作是瘀热互结证。南方地区因气候潮湿，人们饮食清凉，易伤脾胃，湿邪内生，加上天气炎热，外湿与内湿胶结化热，湿热内生，阻碍气血运行，瘀热互结而成病。叶天士的《临证指南医案》中提出：“初病在经，久病入络，以经主气，络主血”，鲁玉辉等指出“湿热”“血瘀”“络病”是非酒精性脂肪肝发病中的关键病机转变，清热活血祛湿法是治疗非酒精性脂肪肝的重要方法[15]。 刘旭东通过动物实验发现清热活血祛瘀法能明显减轻NAFLD 大鼠的体重和肝脏指数及明显改善肝组织损害[16]。西北地区以活血化瘀药的核心组合2 占比最多，以血瘀证为主。西北地区在饮食上主要以牛羊等辛燥之物为主食，结合高频药物，西北地区在活血化瘀药的运用上，主要以丹参、赤芍、桃仁、郁金等辛凉药物为主，而非川芎等辛燥之物，印证了西北人燥热兼血瘀的体质。有研究发现自拟活血化瘀方能通过抑制HIF-1α 的表达，上调PPARα 表达从而下调NF-κB 信号，减少非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化的发生[17]。

综上所述，中医药在治疗非酒精性脂肪肝上重视苦、甘、辛药物的使用，在脏腑上注重调理肝脾胃，在治疗上以疏肝健脾、清热利湿、活血化瘀为原则，每个地域在用药上有不同的侧重点。程亚伟教授在治病过程中传承王琦院士“辨体质、辨病、辨证”三辨理论[18，19]，结合海南地域特点，临床发现海南地区脂肪肝患者痰湿质或湿热质患者占近90%[20]，研发鹧鸪降脂颗粒用于湿热内蕴、湿浊中阻的NAFLD 的治疗[21]，与本文数据分析结果一致，并在临床上取得确切疗效，已取得专利证书并申报院内制剂。

本文通过对三个地区非酒精性脂肪肝的中医药用药对比分析，对指导临床提供了依据，但仍需临床上扩大样本量进一步验证，且需加强实验客观化研究。