VEGF、ER 及PR 在剖宫产瘢痕憩室致血瘀型经期延长患者子宫内膜中的表达及意义

陈旭花，何中平，潘巧玲

[北京中医药大学深圳医院（龙岗），广东 深圳 518100]

剖宫产瘢痕憩室（PCSD）是剖宫产术后子宫切口愈合不良，形成一个与宫腔相通的凹陷，是剖宫产术后常见的远期并发症之一[1]。目前我国剖宫产率为40%～60%，且随着二孩政策的开放，再次剖宫产率进一步提高[2]。研究发现，经历过一次剖宫产的女性发生PCSD 的概率为35%，而有两次和三次剖宫产史的女性PCSD 的发生率上升到76%和88%[3]。剖宫产术后切口愈合不良导致瘢痕缺损而形成憩室，在月经期经血蓄积在憩室内不能顺利流出，导致患者经期延长或月经间期出血、下腹痛、不孕，而再次妊娠后剖宫产瘢痕妊娠、子宫破裂的风险增加[4]。近年来越来越多的研究发现，PCSD 致经期延长患者往往合并不同程度的憩室微环境异常，其中月经期子宫内膜剥脱不全也是引起经期延长的一个重要因素。因此，本研究对孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）及血管内皮生长因子（VEGF）在PCSD致血瘀型经期延长患者子宫内膜中的表达及意义进行了探讨，具体报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择北京中医药大学深圳医院（龙岗）妇科2021 年6 月—2023 年6 月期间收治的PCSD 致血瘀型经期延长患者30 例为研究对象，再选择同期PCSD 无症状患者30例为对照组。观察组孕次1 ～4次，平均（2.3±0.6）次；年龄23 ～39 岁，平均（30.4±6.4）岁。对照组孕次1 ～5 次，平均（2.4±0.7）次；年龄25 ～40 岁，平均（30.6±6.5）岁。两组一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 诊断、纳入及排除标准

1.2.1 中医诊断标准 参照《中医妇科学》中有关证候诊断标准并结合本病特征拟定血瘀证证候：（1）主证。经行时间延长，量或多或少，经色紫黯，或夹有血块；（2）次证。经行下腹疼痛，拒按；（3）舌脉。色质紫黯或有瘀点，脉弦涩。

1.2.2 纳入标准 对照组纳入标准：（1）育龄期妇女，既往有至少一次剖宫产史，年龄与研究组匹配；（2）经期2 ～8 d，月经周期、经量均正常；（3）术前经宫颈刮片检查排除宫颈病变，经抽血检测性激素和人绒毛膜促性腺激素排除妊娠，凝血功能和内分泌系统功能均正常；（4）经阴道彩超检查可见子宫前壁下段剖宫产处子宫内膜线与肌层连续性中断，且存在无回声区。观察组纳入标准：（1）术前经宫颈刮片检查排除宫颈病变，经抽血检测排除凝血功能异常、内分泌因素等导致的子宫异常出血，且行经阴道超声检查，诊断为剖宫产子宫切口憩室；（2）术前经量、行经时间及经期均正常，术后行经时间＞8 d；（3）剖宫产史≥1 次；（4）经阴道超声检查可见无回声区，且子宫前壁下段剖宫产切口处子宫内膜线与肌层连续性中断。

1.2.3 排除标准 （1）留置宫内节育器者；（2）由于多种疾病如子宫内膜息肉、子宫内膜炎、子宫黏膜下肌瘤等导致经期延长者；（3）妊娠及由内分泌因素引起异常子宫出血者；（4）术前1 个月服用过雌孕激素药物者。

1.3 方法

1.3.1 经宫腔镜子宫内膜定点活检术 在宫腔镜的直视下，先对憩室大小、位置以及内膜局部情况进行观察并对图像进行采集，然后在宫腔镜的引导下，利用活检钳分别对周围宫腔正常内膜和憩室局部内膜进行钳取。

1.3.2 经宫腔镜PCSD 电切术 按照常规方法，对患者进行麻醉后，在宫腔镜引导下，从憩室下缘利用环形电极切割至宫颈管方向，将突出于憩室下方的瘢痕组织切平，使憩室流出道梗阻解除，对于术中可见大量片状内膜漂浮或异生血管的患者，利用滚球电极对憩室内的内膜组织和异生血管进行电凝破坏。

1.4 观察指标

观察下列指标：（1）宫腔镜图像：即由一名年资较高的手术医生在宫腔镜直视下对宫腔正常内膜和憩室局部内膜情况进行观察，并且对宫腔镜图像进行留取；（2）经阴道超声检查结果：于月经第8 ～9 d 开始检查，采用GE Voluson E8 超声诊断仪，选择宽频带腔内微凸三维容积探头，设置频率，一般为4 ～9 MHz，告知患者将膀胱排空，取截石位，利用阴道三维彩超进行多角度、多切面如冠状面、矢状面、横切面探查。同时，按照常规方法，对子宫有无异常进行扫查，对子宫下段剖宫产切口处异常回声区进行观察，对瘢痕憩室的深度、大小以及与子宫浆膜层最薄处的距离进行测量，并进行详细记录；（3）子宫内膜中VEGF、PR、ER 表达情况：常规制备组织蜡块、切片、HE 染色，由两位病理医师阅片后核实诊断。通过S-P 免疫组化技术对患者子宫内膜中PR、ER、VEGF 的表达情况进行检测。结果判断：显微镜下观察切片，取半定量评分方法，每张切片随机选择5 个视野，在高倍光镜（200X）下对子宫内膜组织的间质细胞和腺体细胞的细胞核进行测定，其中阳性为细胞核免疫染色颗粒呈黄色或棕黄色。一般阳性信号可以分为三种，分别是棕褐色、棕黄色和黄色，然后将阳性信号强弱作为基本依据，可以分为强、中、弱3 级，其中3 分为强；2 分为中；1 分为弱；0 分为阴性。此外，以染色阳性细胞所占比例为基本依据进行划分，其中4 分为75%～100%；3 分为50%～74%；2 分为25%～49% ；1 分为＜25%，而乘以上述评分再除以2 则为总分。

1.5 疗效判定标准

以《2019 年剖宫产术后子宫瘢痕憩室诊治专家共识》为基本依据，再与相关参考文献相结合，对临床疗效判定标准进行拟定。（1）治愈：经期持续时间≤7 d；（2）好转：经期持续时间较治疗前缩短≥5 d，但是经期持续时间＞7 d；（3）无效：经期持续时间较治疗前无变化或经期持续时间较治疗前缩短＜5 d[5]。总有效率=治愈率+好转率。

1.6 统计学方法

用SPSS 24.0 软件分析数据，计数资料（%）、计量资料（±s）分别行χ2、t检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组憩室及子宫内膜中VEGF、PR、ER 表达的对比

观察组憩室内膜中的PR、ER 均高于对照组，VEGF低于对照组（P＜0.05）；两组子宫内膜中的VEGF、PR、ER 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组憩室及子宫内膜中VEGF、PR、ER 表达的对比（±s）

表1 两组憩室及子宫内膜中VEGF、PR、ER 表达的对比（±s）

憩室内膜子宫内膜VEGF（ng/L）PR（ng/mL） ER（ng/mL）VEGF（ng/L）PR（ng/mL） ER（ng/mL）对照组（n=30） 858.34±69.230.83±0.190.96±0.22865.34±70.110.81±0.150.91±0.18观察组（n=30） 742.14±65.981.29±0.141.41±0.35842.31±67.450.93±0.170.95±0.15 t 值5.8459.1026.3320.2770.9631.166 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05组别

2.2 观察组中不同治疗效果患者憩室及子宫内膜中VEGF、PR、ER 表达的对比

经宫腔镜PSCD 电切术治疗后，观察组30 例患者中，5 例治疗无效、10 例好转、15 例治愈，总有效率为83.33%（25/30）。观察组中，有效组（好转+治愈）和无效组（无效）憩室及子宫内膜中的ER、PR、EGF 相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 观察组中不同治疗效果患者憩室及子宫内膜中VEGF、PR、ER 表达的对比（±s）

表2 观察组中不同治疗效果患者憩室及子宫内膜中VEGF、PR、ER 表达的对比（±s）

憩室内膜子宫内膜组别VEGF（ng/L）PR（ng/mL） ER（ng/mL）VEGF（ng/L）PR（ng/mL） ER（ng/mL）有效组（n=25） 832.12±60.030.94±0.160.99±0.27836.98±58.340.78±0.130.86±0.19无效组（n=5）734.12±57.551.34±0.121.45±0.22750.98±54.121.23±0.191.29±0.25 t 值8.3997.0346.3838.9345.2127.093 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3 讨论

当前临床上公认的处理PCSD 的原则是：不仅需要将再次妊娠的子宫破裂风险降低，还要对月经异常问题进行处理。PCSD 患者多数月经周期正常，但经期明显延长，淋漓不净可至10 ～20 d，严重危害女性身心健康[6]。VEGF 在月经周期各时相的子宫内膜中均有表达，密切参与子宫内膜的创伤修复过程。作为促血管生成因子，VEGF 在非月经期对内膜新生血管形成、血管通透性改变和内膜再生至关重要，能促进内膜增厚，并由增殖期向分泌期转化[7]。研究发现，子宫异常出血患者的子宫内膜血管结构紊乱与VEGF 异常表达有关。同时，多种生殖器官均属于性激素靶器官，其中ER、PR 广泛存在于生殖器官中，并且随着人体内雌激素和孕激素的改变，ER、PR 含量也会出现明显变化，以调节生殖情况不同的靶器官功能。子宫内膜在性腺轴调控下发生周期性改变。雌激素可以对子宫内膜的修复与增生起到一定的促进作用，在雌孕激素的互相作用下，使增殖期内膜转化为分泌期[8]，而雌孕激素撤退后子宫内膜在分泌期脱落使月经形成。雌孕激素可以结合PR 和ER 使其生物学作用得到充分发挥，并且在正常子宫内膜中，PR、EP 的表达与性激素水平基本一致，呈周期性变化。子宫内膜组织在经期正常情况下分泌的PR 和ER 比增殖期低，而PR 在分泌晚期基本消失。性激素及/或相应受体异常可引起子宫内膜形态结构和功能改变，引发子宫内膜异常脱落，导致异常子宫出血。子宫内膜腺体高水平的ER 表达可导致子宫内膜的过度增生和血管增殖，从而导致子宫内膜息肉发生，腺体低水平的PR 使内膜组织对孕激素的反应能力下降，从而使孕激素抑制ER 的作用减弱，导致ER 呈持续高水平表达，促进细胞增殖，从而形成子宫内膜息肉，造成局部微环境异常。朱莉华等[9]研究指出，在生育期和绝经期女性中，息肉组织的VEGF 和环氧合酶-2（Cox-2）表达水平明显升高，而PR 表达低于内膜组织（P＜0.05），但是两组的ER 表达比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明子宫内膜息肉的发生和发展与PR、VEGF 以及Cox-2 有关。本次研究结果显示，观察组憩室内膜中的ER、PR、VEGF分 别 为（1.41±0.35）ng/mL、（1.29±0.14）ng/mL、（742.14±65.98）ng/L，对照组则为（0.96±0.22）ng/mL、（0.83±0.19）ng/mL、（858.34±69.23）ng/L，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），与上述研究报道基本一致，提示PCSD 致经期延长与憩室局部子宫内膜微环境失调有关。

综上所述，PCSD 致血瘀型经期延长与子宫憩室内膜的PR、ER、VEGF 表达升高有关，通过及时对VEGF、ER、PR 水平进行检测，可以为疾病的早期诊断、病情监测以及辅助治疗提供参考依据。