低分子肝素钙与来曲唑联合治疗多囊卵巢综合征的作用及对血清相关指标的影响

黄慧珊，谢明艳

1东山县中医院妇产科，漳州 363401；2霞浦县松城社区卫生服务中心妇科门诊，宁德 355100

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床常见的内分泌紊乱性疾病，在临床有着较高的发病率，且以育龄期女性多发，患者通常以月经不调、不孕等症状去医院就诊。目前考虑病因有很多种，有学者认为可能与患者卵泡发育不正常或者排卵障碍有关，提示可针对有生育需求的PCOS 患者使用诱导排卵的药物进行治疗[1]。目前临床常使用的促排卵药物多为来曲唑，主要通过影响雌激素的水平来阻断对垂体及下丘脑的负反馈，进而起到促进卵泡发育的效果[2]。也有报道称，单独使用促排卵剂对部分PCOS患者效果良好，但仍有很多患者对促排卵妊娠效果欠佳，需要结合其他抗凝药物来提高妊娠率，低分子肝素钙可通过抗凝作用来抑制血栓形成，进而常被用作改善子宫内膜细胞增殖、分化等作用，以起到促进子宫内膜生长，改善其收容性的作用[3]。基于此，本研究将以低分子肝素钙联合来曲唑的方式，观察应用于PCOS 患者的作用效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年3 月至2023 年6 月我院门诊收治的75 例PCOS 患者为研究对象。纳入标准：①符合多囊卵巢诊断标准，且年龄＞20 岁；②患者有正常的夫妻生活，且不进行避孕，不孕时间超过1 年；③对本研究知情并签署同意书。排除标准：①合并患有输卵管堵塞或子宫内膜移位症等妇科疾病；②合并患有其他恶性肿瘤者；③因配偶生殖系统疾病而致不孕者；④近期接受过类似药物治疗者；⑤对本研究药物过敏者。本研究符合医学伦理原则。

1.2 方法 ①对照组患者于月经来潮第3 天开始口服来曲唑片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001，规格：0.25 mg/片），连续服用5 d，1 次/d，停药后，复查结果提示尿黄体生成素阳性、最大卵泡直径＞1.8 cm 时，为患者进行肌内注射1×104U 绒毛膜促性腺激素，并嘱咐患者当天及肌内注射后的第2 天与配偶进行同房，经过B 超确认排卵后，再给予患者黄体酮支持治疗。②研究组在对照组的基础上给予低分子肝素钙治疗，其中来曲唑的使用方式需要在对照组的基础上增加服用剂量，5.0 mg/d，连续服用5 d，而低分子肝钙素的主要使用方法为：在月经第10 天开始腹部皮下注射低分子肝钙素（天津红日药业股份有限公司，国药准字H2000705），每次注射4100U，连续注射3 d，两组患者的治疗时间均为3 个月经周期。

1.3 观察指标 ①血清性激素水平：分别抽取两组患者治疗前后清晨空腹肘静脉血10 ml，经4000 r/min离心10 min 后，保留其上层血清，并置于-20℃环境中无菌保存，待统一检测，两组患者的睾酮（T）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、黄体生成素(LH)及促卵泡生成素（FSH）均应用全自动电化学发光免疫分析仪（贝克曼，型号：DXI800）进行检测，操作过程中严格按照试剂盒说明书进行。②排卵率和妊娠率：经过对两组患者1 年的随访，记录两组患者的妊娠率和排卵率。

1.4 统计学方法 选择SPSS 20.0 统计软件对相关数据进行分析，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验，计量资料采用表示，行t 检验，若P ＜0.05，则差异有统计学意义。

2 结果

对照组，年龄23～28 岁，平均年龄（25.50±3.67）岁，BMI 21.20～28.64 kg/m2，平均BMI（24.92±2.41）kg/m2，不孕时间1～6 年，平均不孕时间（3.50±1.40）年。研究组，年龄24～27 岁，平均年龄（25.50±3.72）岁，BMI 21.31～28.59 kg/m2，平均BMI（24.95±2.50）kg/m2，不孕时间1～5 年，平均不孕时间（3.00±1.64）年。两组患者基础资料组间差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.1 血清性激素指标 治疗前，两组血清性激素指标差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，对照组E2指标低于研究组，其余指标（T、PRL、LH、FSH）均高于研究组（P 均＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后的血清性激素指标变化比较

2.2 排卵率和妊娠率 治疗后，对照组排卵率54.05%低于研究组排卵率81.57%（χ2=6.527，P=0.010）；对照组妊娠率24.32%低于研究组68.64%（χ2=14.646，P ＜0.001）。

3 讨论

PCOS 是育龄期女性常见的妇科疾病[4-5]。门诊发现很多患者存在无排卵和雄激素过多的征象，对女性身心造成很大的伤害，原因在于，该疾病使患者的月经周期发生紊乱，还易伴随月经过少、闭经、不规律子宫出血、痛经等不适，同时还出现毛发增多、痤疮等症状，患者实验室检查发现雄激素偏高，多数PCOS 患者还存在卵巢多囊样改变，该疾病每年发病率5%～10%，因其致病因素与遗传、环境、生活方式及内分泌代谢紊乱等有关，在治疗上也相对于其他妇科疾病更为困难，针对PCOS 患者的治疗方案的有效性和可实施性一直是每位医护人员都格外关注的话题[6-7]。

不同国家和组织对该疾病的诊断标准不同，而中国根据本土患者进行综合调研后，于2018 年制定出符合我国疾病特征的PCOS 诊断指南，该指南在诊断标准中着重强调了卵巢的排卵功能障碍对该疾病的影响[8-9]。包含以下几点：①月经异常：导致患者月经周期超过35 d、闭经（未妊娠但停经超过6 个月以上或按照已有的月经周期计算至少停止3 个周期）、不规则子宫出血。②高雄激素的临床表现或化验证据：女性出现毛发增多、痤疮，或者抽血化验性激素发现雄激素水平高于正常值的上线。③卵巢多囊样改变：超声检查发现一侧或双侧卵巢内直径2～9 mm 的卵泡数≥12 个，和（或）卵巢体积≥10 ml。若在诊断疑似PCOS 患者时符合上述中①的指标，且同时存在②或③的指征时即可诊断为PCOS 患者。

根据我国2018 年PCOS 诊治指南标准，对于有生育需求且已婚的女性患者，在对其PCOS 相关症状、代谢指标及BMI 进行有效控制后，可为其进行促排卵治疗，常见的促卵泡药物多为雌激素调节剂枸橼酸氯米芬、芳香化酶抑制剂来曲唑及促性腺激素[10-11]。诸多研究发现，来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂在促排卵方面有着独特的优势，不仅能有效抑制卵泡、外周组织及大脑中的雄激素过度分泌，还可与下丘脑垂体轴形成正反馈回路，进而促使内源性促性腺激素释放激素的有效释放，促使FSH 的分泌，进而加速卵泡的发育，且进一步研究发现，该药物在经过大剂量使用时对肾上腺皮质类固醇类物质分泌也同样无抑制作用，而各项研究也表明来曲唑在服用后1 h 左右达到最高血药浓度，其药物在机体内的清除方式主要是通过代谢成无药理作用的羟基代谢物后，再由肾脏代谢排出体外，并不会对患者的各系统及靶器官造成潜在的毒性，药物安全成分较高，与其他促排卵药物相比，更具有较高的药理作用，其药用价值也相对较高[12]。

高丽娜[13]提出，多囊卵巢患者使用低分子肝素钙联合来曲唑治疗后，其性激素指标改善效果显著。这可能是来曲唑联合低分子肝钙素共同影响的结果，且两者结合后对PCOS 患者改善子宫内膜厚度、血流灌注及妊娠方面有很大的优势，患者出现高LH 时，可促进卵泡膜不断增生，合成大量的雄激素，进而影响着卵泡的生长发育，而低FSH、E2则会影响卵泡的成熟及正常排卵，最终导致出现不孕的症状发生，而这两种药物的有效结合后，能协同调节性激素水平，改善其卵巢功能，进而提高排卵率。通过对比本研究结果也得到相同结论，治疗后，对照组E2指标低于研究组，其余指标（T、PRL、LH、FSH）均高于研究组。有研究证实，低分子肝钙素可通过促进肝素与表皮生长因子结合来激活EGFR/P13K/AKT 的信号通路，进而改善患者的子宫内膜的收容性，从而使患者胚泡的植入率得到有效提升[14]。这也表明了两者结合后对PCOS 患者其临床治疗效果更佳，更利于患者病情的恢复，且在比较两组患者治疗后的排卵率及成功妊娠率也可以得到印证。治疗后，对照组排卵率54.05%低于研究组排卵率81.57%（χ2=6.527，P=0.010）；对照组妊娠率24.32%低于研究组68.64%（χ2=14.646，P ＜0.001）。这也进一步说明了两者联合使用后，机体性激素水平得到显著改善，促进了子宫内膜基质细胞的分化，使子宫内膜厚度及卵泡发育成熟，也有效提高了患者的受孕率，且安全性良好。

综上所述，来曲唑联合低分子肝素钙治疗PCOS患者，有着显著治疗效果，不仅改善了患者的激素水平，还促进排卵，提升妊娠率，但对于PCOS 的治疗，不仅要解决眼前的代谢问题，改善生殖功能，满足患者的生育需求，对于其远期的并发症应尽早关注。建立长期的健康管理策略，对一些关系密切的指标进行跟踪随访，做到早监测、早发现、早治疗，做到疾病治疗和并发症预防相结合。