低分子肝素钙联合双嘧达莫对下肢骨折术后下肢深静脉血栓的疗效分析

孙 怡

（辽宁省健康产业集团阜新矿总医院药学部，辽宁 阜新 123000）

下肢骨折是骨科的常见疾病类型， 病发后多需通过手术形式进行治疗， 以促进踝关节及股骨的功能的恢复；临床实践显示，在下肢骨折术后易引发下肢深静脉血栓（DVT）[1]。 该并发症的发生主要是由于深静脉中血液异常凝结堵塞血管所致， 而导致该情况出现原因多与患者术后长期卧床，肢体受限有关，对此就需要在下肢骨折术后严密关注患者下肢血液情况，以规避该病症的发生[2]。 而现阶段临床上针对DVT 的治疗主要以药物为主， 低分子肝素是常用药物，具有溶解血栓、抑制凝血酶生成的作用，在DVT治疗中疗效肯定。 双嘧达莫为常用的抗血小板药物，具有良好的抗血小板聚集作用。 两药联合应用能有效抗静脉血栓。 基于此， 本研究选取本院2020 年1月—2021 年3月收治的62 例下肢骨折术后DVT 患者为研究对象，分析将低分子肝素钙、双嘧达莫联合用于其术后DVT 治疗中的临床效果。 报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取本院收治的62 例下肢骨折术后DVT 患者为研究对象。本研究已获院医学伦理委员会审批。采取随机数字表法将研究对象分为对照组与观察组，各31 例。对照组男16 例，女15例；年龄43~78 岁，平均年龄（59.62±3.42）岁；骨折部位为髋部骨折8 例，踝关节骨折10 例， 股骨骨折13例。 观察组男17 例， 女14例；年龄41~78 岁，平均年龄（58.95±3.66）岁；骨折部位为髋部骨折9 例，踝关节骨折11 例，股骨骨折11例。 2 组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（1）纳入标准：下肢骨折经CT/MRI 等影像学检查确诊，符合外科手术指征，且术后出现DVT症状者；患者签订知情同意书。 （2）排除标准：在骨科手术前和手术后应用抗血小板类药物治疗者；对低分子肝素钙、双嘧达莫过敏或存在禁忌证者；合并恶性肿瘤，肝、肾功能不全、围术期感染者；既往有血栓史、凝血功能障碍史等其他血液系统疾病者；临床资料不完整者。

1.2 方法

对照组采用低分子肝素钙注射液 （深圳赛保尔生物药业，国药准字H20060191，规格：0.5 mL：5 000 AXa），用药方式为皮下注射，0.4 mL/次，1~2 次/d。

观察组在对照组基础上联合双嘧达莫（亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H14020968，规格：25 mg/片）治疗，用药方式为口服，每日饭前服用，25 mg/次，3 次/d。

2 组均持续用药治疗14 d。

1.3 评价指标

（1）临床疗效。 疗效需结合患者症状改善情况进行评估。 痊愈：治疗后，患肢的水肿症状消失，双下肢的周径差值在2 cm 以内，且患者站立20 min 无明显痛感，且经超声造影未见“双轨征”，静脉腔的血流频谱恢复正常。 显效：患肢的水肿症状有一定程度的减轻，双下肢的周径差值在2~3 cm，且患者站立或行走中痛感减轻， 但静脉腔的血流频谱尚未完全恢复正常。 有效：下肢水肿有好转减轻，站立或行走中痛感有减轻。无效：无任何好转或是病情加重。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

（2）血液流变学指标。治疗前、治疗14 d 后，分别采集患者肘静脉血5 mL， 采用血液流变仪测定全血高切黏度和全血低切黏度，并采用ACL advance 生物化学分析仪检测血浆纤维蛋白原水平（FIB）和D-二聚体（D-D）水平。

（3）疼痛程度。 治疗前、治疗7 d、14 d 后，分别采用视觉模拟评分法（VAS）评价患者的下肢疼痛程度，得分为0~10 分，评分越高表示患者疼痛程度越重。

（4）炎性因子指标。治疗前、治疗14 d 后，分别采集患者外周静脉血5 mL， 以3 500 r/min 转速离心10 min，取血清待检，采用放射免疫法检测如下指标：血清白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

（5）不良反应发生情况。 包括头痛、皮下出血、胃肠道反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。 计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效对比

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 2 组患者临床疗效对比（n，%）

2.2 2 组血液流变学指标对比

治疗前，2 组血液流变学指标比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗14 d 后，观察组FIB、D-D、全血低切黏度、全血高切黏度水平均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 2 组患者血液流变学指标水平对比（±s）

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2.3 2 组疼痛程度对比

治疗前，2 组VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗7 d、14 d 后，2 组VAS 评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 2 组患者VAS 评分对比（±s，分）

表3 2 组患者VAS 评分对比（±s，分）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.4 2 组炎性因子水平对比

治疗前，2 组血清IL-1、IL-6、IL-8 和TNF-α 水平比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗14 d后，2 组血清IL-1、IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表4。

表4 2 组患者血清炎性因子水平（±s）

表4 2 组患者血清炎性因子水平（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

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2.5 2 组不良反应发生率对比

2 组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表5。

表5 2 组患者不良反应发生率对比（n，%）

3 讨 论

下肢骨折是临床上较为常见的一种骨折类型，该类骨折发生后多需要经过手术进行治疗干预；而在实施手术干预后由于患者长时间处于卧床休息状态，导致其极易出现DVT 等一系列并发症，会直接影响骨折的愈合，影响患者术后恢复。其中DVT 一般是由于麻醉药物的使用促使纤维蛋白活性降低， 进而增加血液凝固活性， 导致下肢出现血液循环不畅所引发。 另外，在手术结束后，由于患者需长时间保持卧床休息状态，这就导致其下肢活动严重不足，也会导致下肢血液流速有所减慢，进而形成DVT。 有相关研究显示， 临床上易导致DVT 形成的因素主要有3个方面：其一为血液黏度高，在该情况下可导致下肢血液循环受阻，进而加速血栓形成；其二为血流速度缓慢，此种情况下也会导致血流不畅，进而增加血栓发生概率；其三为血管壁损伤，该情况主要是由于在手术治疗中注射的抗生素等刺激性溶液、 高渗溶液等对静脉壁造成的损伤所致，在该情况下也会导致血流出现一定阻滞，进而造成血管堵塞，引发血栓[4-5]。DVT 发病后会影响骨折的愈合， 增加患者的术后住院时间，也增加了患者的痛苦和经济负担。 同时若得不到及时有效的治疗， 甚至可能会引发患肢出现缺血性坏死，严重时栓子脱落可能诱发肺栓塞，直接危及患者的生命安全。

现阶段临床上针对DVT 的治疗方案主要以药物干预为主。 低分子肝素钙是通过解聚普通肝素后得到的，其具有较高的抗凝作用，在皮下注射后能够快速起效，进而起到抑制动静脉血栓及体内外血栓形成的效果[6]。 该药治疗DVT 的作用机制主要为：（1）能激活血管内皮细胞对血栓的抵抗能力， 且不会影响其他功能，还能保护血管内皮细胞的功能，促进损伤的血管内皮功能的修复；（2）能发挥促纤溶作用，使得大量的纤维蛋白溶解酶被释放出来， 大大缩短优质蛋白的溶解时间，促进血栓的溶解；（3）能对抗凝血酶起到催化作用，降低凝血因子的活性，促进血浆黏度降低，预防血栓形成。 低分子肝素钙目前在外科术后血栓类并发症的预防治疗中被广泛应用， 能显著抑制血栓的形成。 袁文旗等[7]的研究指出：在髋关节置管术后应用低分子肝素和压力抗栓泵治疗能有效降低DVT 发生率，改善下肢深静脉血流动力学。杨宇轩等[8]认为在单侧髋或膝关节置换术患者术后应用低分子肝素序贯阿司匹林治疗能有效预防DVT 发生，还能改善患者下肢的血流动力学，提高用药的安全性。 低分子肝素在发挥抗血栓作用的同时能大大降低出血的风险。 低分子肝素钙在体内的半衰期约为3.5 h，皮下注射3 h 后达到血浆峰值，然后血浆浓度逐渐下降，在用药24 h 后依然能发挥抗凝作用，生物利用度高。 但是在该药物应用中需对其使用剂量进行合理控制， 以免由于剂量使用不当而引发长时间出血，增加用药风险；同时还需注意对患者的凝血功能进行实时监测，以规避不良用药反应的发生；如对于有血小板减少病史的患者该药易引发出血并发症，增加用药风险。 双嘧达莫是较为常用的抗血小板药物，该药物在应用后可发挥三重机制：其一，能够有效促进血小板中环磷酸腺苷含量的增加；其二，能够有效激发前列环素的活性；其三，能够有效对血栓素烷A2 的形成产生抑制效果。但双嘧达莫使用后患者可能出现头晕、 头痛等神经反应， 也可能出现腹泻、呕吐等胃肠道反应，若联合肝素治疗会增加出血风险，因此在用药前需综合评定患者的凝血功能。 在DVT 治疗中， 双嘧达莫与低分子肝素钙的联合应用具有协同机制，能增强抗血栓效果，但是由于两药联合的毒副反应较多， 在用药前需仔细评估患者的病情，了解用药史、过敏史等，需谨慎用药。 在用药后需加强对不良反应的观察，及早发现并对症处理，避免意外事件的发生。 血浆D-二聚体水平升高是临床上用于诊断血栓类疾病的常用血液指标之一， 血液黏稠度增高则是诱发DVT 的重要危险因素之一， 血液黏稠度增高会直接导致血液流动力减缓， 进而导致肢体的缺血缺氧，严重时导致肢体缺血性坏死，因此血浆D-D 水平降低及血液黏稠度的降低对于临床医师评估DVT 治疗效果具有重要意义。 本研究结果显示，治疗14 d 后，观察组FIB、D-D、全血低切黏度、全血高切黏度均低于对照组， 组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。这说明相较于单一低分子肝素钙治疗而言，两药联合应用能提高抗血栓效果，降低血液高凝状态，促进血栓的溶解，这对于促进患者术后康复有积极意义。 肖存[9]认为低分子肝素钙与双嘧达莫联合应用能有效改善下肢骨折术后DVT 患者的血液流变学，与本研究结果相似。

本研究结果显示，治疗7 d、14 d 后，观察组VAS评分均低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。这说明低分子肝素与双嘧达莫联合应用能明显缓解下肢骨折患者的术后疼痛症状，这主要是因为两药联合增强了抗血栓效果，有利于加快下肢骨折的术后转归，进而缓解疼痛感。在安全性方面，2 组患者用药后不良反应发生率比较，未见明确差异（P＞0.05）。 这说明两药联合应用并未增加出血风险，安全性较高。

目前临床研究发现，DVT 的发病与机体的炎症反应密切相关，炎症反应会损伤静脉壁，最终诱发血栓形成，而血栓又能刺激静脉壁发生炎症反应，因此二者是相互促进的关系， 机体的炎症反应深静脉血栓形成起到显著的促进作用。 IL-1 能促进纤维蛋白原凝集，抑制纤溶反应，促进微血栓的形成。 下肢骨折手术后大量IL-6 释放入血，而IL-6 能刺激肝脏产生纤溶酶原激活物抑制剂（PA7），导致纤溶功能降低，刺激血小板的聚集及微血栓形成，还能诱导肝脏产生CRP 和血浆FIB，刺激血栓的形成。IL-8 对中性粒细胞和血管内皮细胞的粘度作用及进入局部损伤微环境起到趋化作用。 TNF-α 则能直接改变血管内皮细胞血栓调节素的表达， 使得内皮细胞转变成凝血前状态，最终导致深静脉血栓的形成；而且TNF-α参与到机体的免疫功能调节中，能诱导产生IL-2 和IL-6，对于血栓的形成起到促进作用[10]。 本研究结果还显示，治疗14 d 后，观察组血清IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α 水平均低于对照组， 组间差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，两药联用能控制DVT 患者的炎症反应，进而促进DVT 病情好转，提高治疗效果。

综上所述， 下肢骨折患者术后发生深静脉血栓应用低分子肝素钙联合双嘧达莫治疗效果肯定，能够进一步改善患者病情，稳定血液指标，缓解术后炎症反应，促进血栓溶解，促进患者早日康复。