肝豆状核变性脾切除肝功能变化对脾虚证的影响及健脾活血中药干预*

卢兴洋，于庆生，2

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230031 2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration，HLD）是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，表现为过量的铜沉积在肝、脑、肾、角膜等众多器官和组织中。患者需要终身通过驱铜治疗以延缓病情，延长生命。而当过量的铜堆积于肝脏时，可发生肝硬化、门静脉高压、脾大、脾功能亢进等严重并发症[1]。此时，驱铜治疗不能继续进行，患者常常需要行脾切除术从而解决脾功能亢进，恢复肝功能，避免病情进一步发展。在临床观察中，脾切除患者术后前后均会表现出不同程度的脾虚证候，如腹胀、纳差、便溏、乏力等。而脾切除术后应用健脾活血中药，不仅对脾虚证的改善有较好的效果，同时对患者肝功能的恢复有显著的促进作用。本研究基于HLD并发肝硬化、脾功能亢进行脾切除患者的临床观察，探讨肝功能的变化对脾虚证形成的影响，并探索健脾活血中药干预的疗效。

资料与方法

1 诊断标准

1.1 HLD诊断标准[2]具有锥体外系症状/肝病症状，角膜色素环（K-F环）阳性，血清铜蓝蛋白低于正常下限、24h尿铜>100μg或肝铜>250μg/g肝（干重）。

1.2 肝功能Child-Pugh分级标准[3]分别以血清胆红素水平、血浆白蛋白水平、凝血酶原延长时间、腹水程度以及肝性脑病的异常程度，以轻、中、重度，分别计1、2、3分。得分为5～6分为A级；得分为7～9分为B级；得分为10～15分为C级，对应手术危险程度低、中、高3等。本研究中我们选取肝功能为A或B级或经保肝治疗肝功能达到A或B级的患者行脾切除术。

1.3 脾功能亢进分级标准[4]①轻度脾亢：白细胞（3.0～4.0）×109/L，红细胞（2.5～3.5）×1012/L，血小板（7.0～10.0）×109/L。②中度脾亢：白细胞（2.0～3.0）×109/L，红细胞（1.5～2.5）×1012/L，血小板（5.0～7.0）×109/L。③重度脾亢：白细胞2.0×109/L以下，红细胞1.5×1012/L以下，血小板5.0×109/L以下。

1.4 脾虚证诊断标准[5]根据中医辨证思想及脾虚证相关文献系统评价研究，脾虚证主要表现为食欲减退、食后腹胀、乏力、消瘦、面色萎黄、大便溏泄、舌淡，胖嫩/胖大，边有齿痕、脉细。

2 入组标准

2.1 纳入标准 ①临床确诊为HLD；②经血常规检查及骨髓细胞学检查诊断为脾功能亢进；③肝功能Child-Pugh分级为A或B级或经保肝治疗达到A或B级；④无其他重大系统性疾病；⑤所有行脾切除患者均签署知情同意书。

2.2 排除标准 ①肝功能Child-Pugh分级C级;②患有其他重大系统性疾病无法手术者；③术后早期出院不能随访者。

3 一般资料

选取安徽中医药大学第一附属医院普外一科2022年1月1日—2023年6月30日因HLD合并脾功能亢进需行脾切除术的患者。采用随机数表法将患者随机分为观察组和对照组，其中观察组40例，男17例，女23例；平均年龄（35.63±13.15）岁；肝功能Child-Pugh分级A级30例，B级10例；脾亢程度轻度15例，中度16例，重度9例。对照组40例，男19例，女21例；平均年龄（34.20±14.23）岁；肝功能Child-Pugh分级A级31例，B级9例；脾亢程度轻度18例，中度15例，重度7例。观察组与对照组患者的性别、平均年龄、肝功能Child-Pugh分级、脾虚证程度差异无统计学意义。本研究方案符合医学伦理学的基本要求，经医院伦理委员会讨论通过同意开展（批号：2019AH-31）。所有参与者术前均知情同意并签署书面知情同意书。

4 治疗方法

4.1 对照组 积极完善术前准备，常规予以保肝、营养支持等综合处理。经保肝、输注人血白蛋白、血浆等治疗调整患者肝功能至Child-Pugh分级为A或B级、血小板计数大于30×109/L、凝血功能正常或轻度异常。术中采取精准脾切除术[6]。术后予以抗感染、保肝、补液、营养支持等常规支持治疗。

4.2 观察组 术前准备、手术方式、术后常规支持治疗同对照组。术后第2天予以党参、黄芪、茯苓、白术、当归、熟地、川芎、白芍、桃仁、红花组成的健脾活血方（剂量随证加减），水煎，每日1剂，早晚分服。疗程至术后2周。

5 观察指标及检测方法

5.1 肝功能 所有患者在术前、术后第1天、术后第7天、术后第14天清晨采取静脉血3～5mL，使用全自动生化分析仪（H7600-120E型，日立公司）检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、白蛋白（ALB）水平。

5.2 脾虚证及其疗效 所有患者在手术后第1、3、7、14天，以专人中医望闻问切的方法，采集患者全身情况及腹部症状体征、舌苔、脉象等资料，通过脾虚证诊断标准评估脾虚证的有无，并以治疗前后脾虚证的单项症状（食欲减退、食后腹胀、乏力、消瘦、面色萎黄、大便溏泄）综合评分下降率来评价脾虚证治疗的疗效。评分细则：以上6项脾虚症状按照无症状、症状轻微、症状明显、症状严重分为4个级，依次计0、1、2、3分，并将各项评分相加得到总积分。综合评分下降率=[（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分]×100%。显效：70%≤综合评分下降率＜100%；有效：30%≤综合评分下降率＜70%；无效：综合评分下降率＜30%。

6 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计量资料采用（±s）进行统计学描述，组间计量资料比较采用两独立样本t检验（满足正态性且方差齐）或非参数检验（不满足正态性或方差不齐），计数资料采用卡方检验。显著性水准为α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 脾切除手术前后脾虚证及其危险因素分析

经中医辨证分析后，有脾虚证证候的患者共64例，无脾虚证证候的患者共16例，脾切除术后存在脾虚证证候的发生率为80%。脾切除手术前后，观察脾虚证的单因素分析，脾虚证形成与患者性别、年龄之间无统计学意义。术前与术后第1天ALT、AST、TBIL以及术前ALB水平与脾虚证形成有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 脾切除手术前后脾虚证形成的单因素分析（±s）

表1 脾切除手术前后脾虚证形成的单因素分析（±s）

项目检测时间无脾虚证（16例）有脾虚证（64例）t/χ2P性别（男/女）-7/9（30/34）0.0500.823年龄/岁-34.86±10.5635.46±12.85-0.1730.863 ALT术前35.87±8.5840.76±6.38-2.5510.013术后第1天98.68±4.56112.59±8.36-6.401＜0.001术后第7天51.82±7.6653.19±6.83-0.7000.486术后第14天38.26±10.9236.88±8.460.6320.529 AST术前32.87±6.6335.68±4.36-2.2400.028术后第1天98.46±10.56106.18±6.42-3.951＜0.001术后第7天46.81±2.6846.96±4.37-0.1850.854术后第14天32.69±5.5834.16±7.36-1.0070.317 TBIL术前18.53±3.8220.26±3.62-2.0790.041术后第1天21.59±7.3624.89±6.59-2.1130.038术后第7天15.49±6.3816.21±8.89-0.4160.678术后第14天5.36±6.335.86±4.23-0.4150.679 ALB术前36.86±2.8835.24±1.962.9410.004术后第1天35.88±3.6835.20±4.110.7800.438术后第7天38.45±6.0837.82±5.120.5010.618术后第14天41.69±4.5641.42±3.880.2850.776

2 2组患者治疗前后肝功能比较

2组患者治疗前ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB水平差异无统计学意义（P＞0.05），2组患者术后第1天、第7天ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB水平差异无统计学意义（P＞0.05），术后第14天，观察组相比于对照组ALT、AST、DBIL水平显著下降（P＜0.05），ALB水平显著升高（P＜0.05，见表2。

表2 2组患者治疗前后肝功能比较（±s）

表2 2组患者治疗前后肝功能比较（±s）

注：ALT（正常值范围9～50U/L）；AST（正常值范围15～40 U/L）；TBIL（正常值范围≤26umol/L）；DBIL（正常值范围≤4umol/L）；ALB（正常值范围40～55g/L）。

指标检测时间观察组对照组tP ALT术前37.12±26.5732.38±18.880.9200.361术后第1天113.26±9.63118.87±28.56-1.1770.243术后第7天53.26±6.8856.56±8.99-1.8440.069术后第14天38.65±12.3848.37±15.12-3.1460.002 AST术前35.00±20.1034.94±10.140.0170.987术后第1天99.89±18.66106.79±20.57-1.5710.120术后第7天46.93±3.6349.68±8.96-1.7790.076术后第14天33.28±15.5640.05±14.66-2.0030.049 TBIL术前19.19±8.3419.91±8.21-0.3890.698术后第1天22.91±5.6524.45±3.98-1.4090.163术后第7天15.97±8.6718.88±12.36-1.2190.227术后第14天14.25±3.2215.33±2.29-1.7290.088 DBIL术前5.01±2.645.23±2.18-0.4060.686术后第1天8.98±2.489.32±1.68-0.7180.475术后第7天6.68±2.667.42±1.96-1.4160.161术后第14天3.21±1.544.87±1.12-5.513＜0.001术前37.08±3.7034.91±5.981.9520.055术后第1天35.78±2.8834.58±3.981.5450.126术后第7天38.59±3.3836.93±4.051.9900.050术后第14天42.58±4.2640.05±3.262.9830.004 ALB

3 观察组与对照组治疗脾虚证疗效

2组患者中有64例出现脾虚证证候，其中观察组35例，对照组29例，结果显示，观察组运用健脾活血中药治疗脾虚证疗效明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2组脾虚证疗效比较

讨论

HLD是由于常染色体ATP7B基因突变导致机体铜代谢障碍的遗传性疾病，是一种少数可以通过终身驱铜治疗的神经系统疾病[7]。过量的铜沉积于肝脏，引起肝硬化、门静脉高压、脾大脾亢，患者出现严重的肝功能异常。而肝功能的异常往往伴随着腹胀、纳差、乏力、萎黄等一系列脾虚证的症状。且当脾功能亢进发展到一定程度，影响驱铜治疗继续进行，脾切除即成为一种必要的治疗方式。而脾切除术后早期，肝功能指标将进一步上升，加之手术与麻醉创伤，气血亏虚，脾虚症状也随之加重[8]。脾虚运化失司，可出现营养障碍，严重影响手术预后。本研究结果与此高度一致，术前与术后第1天肝功能指标是影响脾虚证的重要因素。随着术后肝功能改善，脾虚证也随之好转。

中医理论中，肝脏五行属木，脾脏属土，从五行相克理论可知脾脏受到肝脏的制约，正常生理状态下，合理的制约关系维持着机体的正常运转。而HLD患者因受铜毒侵袭，导致肝木亢盛，久病传脾，以致脾虚[9]。而脾虚日久，血瘀脉阻，则会引起脾土过亢，脾土反侮肝木，反而又加重了肝脏的损害[10]。这与现代医学脾功能亢进、脾大导致的肝动脉血流减少，肝脏血供不足的病理现象不谋而合[11]。故医圣张仲景在《金匮要略》中提到“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。而从临床观察中可以看出，HLD脾切除患者不仅有脾虚证的表现，同时具有因脾脏瘀血以及手术创伤所导致的血瘀证候[12]。因此，我们结合李东垣《脾胃论》补中益气汤与张景岳《医宗金鉴》桃红四物汤组方思想，组成健脾活血方（党参、黄芪、茯苓、白术、当归、熟地、川芎、白芍、桃仁、红花）。本研究结果显示，脾切除术后，观察组肝功能指标ALT、AST、DBIL术后第14天较对照组显著下降，ALB术后第14天较对照组显著升高，表明健脾活血中药对脾切除术后的肝功能改善有显著疗效。同时，观察组脾虚证综合评分下降率优于对照组，说明健脾活血中药可有效改善脾虚症状。对脾切除术后机能恢复以及预后产生了积极的影响。

综上所述，术前与术后早期肝功能是影响脾虚证的重要因素，而健脾活血中药显著地促进了脾切除术后肝功能恢复，同时对脾虚证候的改善具有确切的疗效。由此看出，健脾活血中药的运用是加速脾切除患者肝功能恢复、改善手术预后的重要途径。