达格列净联合水飞蓟宾治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者疗效分析

张丽,王晨菲,陆春晖,宇文彬雅

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是由肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症等非酒精性因素所致的慢性肝病[1-3]。作为严重困扰我国国民身体健康的代谢综合征,60%～75%的2型糖尿病患者合并NAFLD,相关文献[4-6]报道,相较于单纯2型糖尿病,2型糖尿病合并NAFLD患者血脂水平和胰岛素抵抗水平更高,心血管疾病的发病率和相关病死率明显增加。当前医学界对于2型糖尿病合并NAFLD并无特效治疗[7-8]。传统降糖药物的不良反应、药物之间相互作用都影响着2型糖尿病合并NAFLD的治疗效果[9-10]。达格列净作为高度选择性的钠—糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,降糖效果及心血管获益明显,低血糖不良反应发生率低,现广泛应用于2 型糖尿病及其心血管并发症的治疗[11]。水飞蓟宾目前被广泛应用于慢性病毒性肝炎、NAFLD、药物性肝损伤、肝硬化的保肝治疗[12]。但关于达格列净联合水飞蓟宾对2型糖尿病合并NAFLD的疗效未见相关文献报道,本研究尝试探讨达格列净联合水飞蓟宾对2型糖尿病合并NAFLD患者糖脂代谢指标、肝功能、炎性因子以及氧化应激指标的改善作用,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2021年1月—2022年12月新疆医科大学第五附属医院内分泌科诊治2型糖尿病合并NAFLD患者104例作为研究对象,男70例,女34例,年龄60～78(55.4±7.6)岁,BMI(24.3～27.4)kg/m2,按随机数字表法分为对照组52例和研究组52例。2组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压、脑梗死以及冠心病比例比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准(20201106153),患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组、研究组患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:首次明确诊断为2型糖尿病合并NAFLD并接受降糖药物治疗;NAFLD诊断均符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中的诊断标准[13];2型糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南》中的诊断标准[14]。(2)排除标准:1型糖尿病;大量饮酒史;合并酮症酸中毒、乳酸酸中毒等糖尿病急性并发症;合并病毒感染、药物损伤等因素所致的慢性肝病者;肝硬化患者;合并感染性疾病、血液性疾病、自身免疫性疾病者;合并恶性肿瘤者。

1.3 治疗方法 2组患者常规治疗,给予优质蛋白、丰富维生素、适量碳水化合物,以低盐低脂饮食为原则,控制体质量,并适当锻炼。对照组在常规治疗基础上给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司)0.25 g口服,3次/d;研究组在对照组基础上给予水飞蓟宾胶囊(天津天士力圣特制药有限公司)70 mg口服,3次/d;达格列净(美国AstraZeneca Pharmaceuticals LP)5 mg餐前口服,1次/d。疗程均为6个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血糖测定:患者于治疗前和治疗6个月后采集空腹肘静脉血5 ml,离心留取血清备用,并置于低温冰箱中保存待测。采用日立7600全自动生化仪(株式会社日立高新技术有限公司)检测空腹血糖,离子交换色谱法检测糖化血红蛋白。

1.4.2 体脂特点及血脂测定:治疗前和治疗6个月后记录2组患者BMI和腰臀比,采用欧姆龙内脏脂肪检测装置 HDS-2000(上海聚慕医疗器械有限公司)测定患者内脏脂肪面积;取上述血清,采用日立7600全自动生化仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C);放射免疫法检测空腹胰岛素水平;胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(IU/L)/22.5。

1.4.3 肝功能指标和肝脏硬度检测:取上述血清, 采用日立7600全自动生化仪检测患者血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、白蛋白、总胆红素;Fibroscan420肝纤维化无创诊断仪(法国Echosens公司)检测患者肝脏硬度。

1.4.4 血清TNF-α、SOD以及APN表达水平检测:取上述血清,采用酶联免疫吸附(ELISA)双抗体夹心法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(北京世纪沃德生物科技有限公司试剂盒)和脂联素(APN)水平(上海科澄维生物科技有限公司试剂盒);黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD)水平(上海抚生实业有限公司试剂盒)。

1.4.5 记录治疗期间不良反应:包括恶心呕吐、腹泻、腹胀、便秘、体质量增加、贫血以及低血糖等。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血糖指标水平比较 治疗前2组患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白比较,差异均无统计学意义(P>0.05),治疗6个月后2组患者糖化血红蛋白、餐后2 h血糖、空腹血糖均降低(P<0.05),且研究组低于对照组(P<0.01),见表2。

表2 治疗前后对照组、研究组患者血糖指标水平比较

2.2 2组治疗前后体脂特点及血脂比较 治疗前2组患者BMI、腰臀比、内脏脂肪面积、TC、TG、LDL-C、HDL-C及HOMA-IR比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后研究组患者BMI、腰臀比、内脏脂肪面积、TC、TG以及LDL-C均低于治疗前,且低于对照组(P<0.05),2组患者HOMA-IR较治疗前明显下降(P<0.05),且研究组明显低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 治疗前后对照组、研究组患者体脂特点及血脂比较

2.3 2组治疗前后肝功能和肝脏硬度比较 治疗前2组AST、ALT、白蛋白、总胆红素以及肝脏硬度比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后研究组患者AST、ALT以及总胆红素较治疗前明显下降(P<0.05),且低于对照组(P<0.01),2组白蛋白、肝脏硬度比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 治疗前后对照组、研究组患者肝功能和肝脏硬度比较

2.4 2组治疗前后血清TNF-α、SOD以及APN表达水平比较 治疗前,2组患者TNF-α、SOD以及APN比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后研究组患者TNF-α降低,SOD及APN升高,且研究组降低/升高幅度大于对照组(P<0.05),见表5。

表5 治疗前后对照组、研究组患者血清TNF-α、SOD以及APN表达水平比较

2.5 治疗期间不良反应总发生率比较 治疗期间对照组/研究组恶心呕吐10/11例、腹泻10/11例、腹胀8/10例、便秘7/9例、体质量增加12/10例、贫血10/11例以及低血糖16/13例。2组不良反应比较,差异均无统计学意义(χ2/P=0.138/0.867、0.138/0.867、0.345/0.692、0.338/0.715、0.376/0.674、0.138/0.867、0.534/0.549)。

3 讨 论

2型糖尿病与NAFLD密切相关,肥胖、糖脂代谢紊乱、全身低度炎性反应、胰岛素抵抗与两者紧密相关,其中胰岛素抵抗是2型糖尿病与NAFLD关键的致病因子[15]。NAFLD 是肥胖和代谢综合征在肝脏的表现,其治疗的首要目标是控制体质量和改善胰岛素抵抗,而改善胰岛素抵抗的方法主要包括控制体质量和使用胰岛素增敏剂,目前推荐的胰岛素增敏剂主要为针对肝脏胰岛素抵抗的二甲双胍,虽然二甲双胍有改善肝脏胰岛素抵抗的作用,但并不能改善NAFLD患者的肝脏组织学指标和肝功能[16]。达格列净作为SGLT2抑制剂的代表药物之一,以肾脏为作用靶点,通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收,加速尿液中葡萄糖的排泄来达到降低空腹血糖和糖化血红蛋白的目的,并且其既可以单一用药又可以联合用药,在与其他降血糖药物联合使用时,除了可以加强降糖作用,还具有改善患者BMI,减少患者内脏脂肪堆积、降低血脂和血压的作用,但目前依然缺乏大量的临床研究结果来证实其安全性和有效性[17]。本研究结果显示,与二甲双胍联合使用时,可明显降低2型糖尿病合并NAFLD患者血糖、血脂,改善患者胰岛素抵抗水平,降低患者BMI和内脏脂肪堆积,其联合用药效果明显优于二甲双胍单独用药,并且其安全性较高,不良反应少。Suzuki等[18]研究结果也显示,在给予超重和肥胖的 2型糖尿病患者二甲双胍联合达格列净治疗3个月后,患者体质量、CT 肝脾密度比、腰臀比和内脏脂肪面积下降明显,并且可明显改善患者肝功能、血脂、血糖以及胰岛素抵抗,在控制血糖、减少脂肪在肝细胞内沉积和改善胰岛素抵抗方面比单用二甲双胍更具有优势,其可能原因考虑与改善胰岛素抵抗、降低炎性因子水平、降低肝脂质合成并促进其分解及减轻肝纤维化有关。

相关研究显示[19],2型糖尿病促进NAFLD的机制可能是胰岛素抵抗和低度炎性反应可诱导氧化应激损伤,从而促进肝脏脂肪变性和肝细胞炎性坏死。提示血糖和体质量的改善与肝功能改善之间有关联。还有研究结果显示[20],减轻体质量可改善NAFLD患者胰岛素抵抗水平,肝脏脂肪变性和肝细胞炎性坏死。此外,有研究结果指出[21],达格列净改善NAFLD患者肝脏脂肪变性和肝脏炎性反应病理损伤的机制,可能与过氧化物酶体增殖物激活受体激活导致APN表达水平升高有关。而本研究结果提示,在二甲双胍基础上给予达格列净联合水飞蓟宾可明显降低2型糖尿病合并NAFLD患者AST、ALT以及总胆红素,并且提高患者血清APN表达水平,再次证实了既往研究结论。而达格列净改善肝功能的机制可能与过氧化物酶体增殖物激活受体γ激活导致脂联素和锌-A2-糖蛋白水平增加有关[22-23]。

APN作为机体糖脂质代谢稳态调控网络中的重要调节因子,是与肥胖、胰岛素抵抗呈负相关的脂肪分泌蛋白,同时APN可以降低炎性细胞的黏附、聚集,降低机体炎性反应,可提高胰岛素敏感性,改善脂代谢紊乱和胰岛素抵抗[24]。相关研究显示[25-26],TNF-α作为机体重要的促炎因子,与NAFLD和2型糖尿病的发生、发展密切相关,高TNF-α表达水平可加重NAFLD患者胰岛素抵抗,促进机体炎性级联反应,激活肝脏Kupffer细胞和肝星状细胞,使其转变为肝纤维细胞,加重肝脏炎性反应病理损伤和肝纤维化程度。水飞蓟宾是从菊科水飞蓟果实中提炼出的一种黄酮类化合物,属于经典的肝细胞损伤修复药物。水飞蓟宾胶囊是水飞蓟宾与磷脂酰胆碱复合物制剂,与磷脂酰胆碱结合很大程度上提高了水飞蓟宾在人体内的生物利用度,从而发挥其抗脂质过氧化、抗氧化应激损伤、增强谷胱甘肽活性、修复损伤的肝细胞的作用[27-29]。此外,还有研究结果显示[30-31],水飞蓟宾还可对抗肝脏Kupffer细胞和肝星状细胞的激活,抑制肝脏Kupffer细胞和肝星状细胞的活性,并且降低机体炎性因子水平,从而发挥其抗炎、抗肝脏纤维化作用。本研究结果提示,达格列净联合水飞蓟宾可明显降低2型糖尿病合并NAFLD患者炎性因子水平,抗氧化应激损伤,提高APN水平。

综上所述,在二甲双胍降糖治疗基础上给予达格列净联合水飞蓟宾可明显改善2型糖尿病合并NAFLD患者胰岛素抵抗水平以及肝功能,降低炎性因子水平和氧化应激损伤,提高APN水平。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

张丽:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写,论文修改;王晨菲:提出研究思路,实施研究过程,参与撰写;陆春晖、宇文彬雅:实施研究过程,资料搜集整理,分析试验数据,进行统计学分析