肝豆状核变性合并肝硬化腹水医案举隅

张琳滋 孔庆辉

（1.山东中医药大学硕士研究生2020级，山东 济南 250355；2.威海市中医院肝胆病科，山东 威海 264200）

肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又名Wilson 病（Wilson disease，WD），是一种罕见的遗传性铜代谢常染色体隐性疾病［1］，是ATP7B基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。本文报道1 例肝豆状核变性患者后期并发肝硬化腹水后出现慢性肝衰竭的诊疗过程，并对相关文献进行分析。

1 医案举隅

李某，男，66 岁，因“腹胀伴下肢浮肿2 个月，加重2 d”来诊，2 d 前，患者无明显诱因感腹胀、下肢浮肿加重。查腹水B 超示：腹水（肝周深度32 mm、脾周深度18 mm、下腹部深度86 mm）。刻下症见：腹胀、饭后尤甚，双下肢重度浮肿，乏力，纳少，时有头晕、视物旋转，时感胸闷喘憋、活动后加重，时有胃脘疼痛，时有腰背疼痛不适，口干不欲饮，夜眠差、多梦，小便黄、近2 d 尿量少，大便每日行2～3 次，便质可。近1个月体质量增加10 kg左右。舌质紫黯、苔白腻、舌下脉络迂曲，脉弦细。患者既往“肝硬化”“上消化道出血”病史半年，患者1987年因肢体震颤于齐鲁医院就诊，诊断为“肝豆状核变性”“特发性震颤”，曾口服青霉胺、维生素B6等治疗8 年，后自行停药。“强直性脊柱炎”“骨质疏松”病史18 年，“胃溃疡、慢性胃炎”病史6年，“肺气肿”病史5年，“梅尼埃病（左）”“感音神经性耳聋（双，中重度）”病史1 年余。追问家族史，患者否认三代内有此类相似疾病的发生。体格检查：患者神志清，精神一般，步伐蹒跚，皮肤巩膜轻度黄染，前胸部散在蜘蛛痣，肝掌（+），双肺呼吸音粗，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹膨隆，未见腹壁静脉曲张。全腹无压痛，下腹部反跳痛阳性，肝脾肋下未及，肝区叩击痛（+），墨非氏征阴性，移动性浊音（+）。双下肢重度凹陷性浮肿。扑翼样震颤阴性。角膜色素环（K-F 环）（+）。辅助检查血常规、C 反应蛋白（CRP）：白细胞计数（WBC）1.71×109/L，红细胞计数（RBC）1.83×1012/L，血红蛋白浓度（HGB）66 g/L，血小板计数（PLT）30×109/L，CRP 15.31 mg/L。凝血五项：凝血酶原时间（PT）24.5 s，PT% 35.9%，PT-国际标准化比值（INR）1.97，活化部分凝血活酶时间（APTT）74.8 s。肝功能：门冬氨酸氨基转移酶（AST）48 U/L，白蛋白（ALB）21.1 µg/L，总胆红素（TBIL）56.8 µmol/L，直接胆红素（DBIL）23.7 µmol/L。上腹部CT：符合肝硬化、脾大、门静脉高压；肝脏及双肾多发囊性灶；胆囊炎。中医诊断：臌胀（肝脾血瘀证）。西医诊断：（1）肝硬化并腹水；（2）自发性腹膜炎；（3）肝豆状核变性；（4）强直性脊柱炎。西医采用对因对症治疗，治疗思路以利尿、补充白蛋白、抗感染、预防出血为主。中医辨以肝脾血瘀证，治以活血祛瘀、行气利水。方药选用柴胡疏肝散合五皮饮加减。处方：柴胡10 g，赤芍10 g，当归10 g，川芎10 g，陈皮6 g，延胡索15 g，大腹皮30 g，桑白皮15 g，茯苓皮20 g，泽兰15 g，桔梗6 g，杏仁6 g，白及9 g，白茅根20 g，路路通15 g，鸡内金15 g。先水煎3 剂，每日1 剂，每剂取汁400 mL，早晚分服200 mL，后随证加减。除中药口服外，还给予患者中医特色疗法辅助治疗，如穴位中药外敷、耳穴压豆。半个月后，患者无腹胀，体力增加，纳食增加，偶有头晕、视物旋转，胸闷喘憋较前改善，胃脘疼痛改善，时有腰背疼痛不适，口干改善，夜眠改善，小便黄，大便色棕质软。舌质紫黯、苔白腻、舌下脉络迂曲，脉弦细。行腹水超声未见腹水。遂嘱其出院，继续服用中、西药巩固疗效。

2 讨论

肝豆状核变性流行率约为1/30 000，这个比例存在被低估的可能性。肝豆状核变性是ATP7B 基因突变的结果，该转运蛋白存在于肝细胞和其他细胞内，但在肝细胞内表达得更高。ATP7B 的功能是当铜过量存在时将铜从肝脏排到胆汁中，以及参与铜在生物合成中产生蛋白质铜蓝蛋白的过程［2］。在肝豆状核变性中，这种ATP7B转运蛋白的功能存在缺陷，使得胆道铜排泄明显减少，使得铜在肝内过量沉积［3］。随着时间的推移，铜在肝脏内积聚，当铜含量超过了肝脏的储存容量，就会以游离铜的形式进入血液，随后在其他组织内积聚。根据铜累及器官、系统的不同，临床表现多种多样，涉及消化、神经、眼睛、血液等多系统、多器官的损伤，极易误诊。肝豆状核变性的诊断主要基于特征性临床表现（KF环、神经精神症状、Coombs阴性的溶血）、实验室检查（血清铜蓝蛋白、24 h尿铜定量、肝铜含量）以及ATP7B基因突变检测［4］。肝豆状核变性约占急性肝功能衰竭病因的5%，肝豆状核变性所致急性肝衰竭如不进行紧急肝移植，患者病死率很高。肝豆状核变性患者中发生急性肝衰竭的患者可能没有任何潜在的肝脏疾病，突然出现严重的急性肝功能衰竭，伴有相关的肝性脑病、凝血功能障碍和非免疫性溶血性贫血。这些患者中的大多数需要肝移植才能生存。大部分患者开始时是无症状个体，通常在生化检验中检测到炎症变化，随后出现进行性肝损伤伴纤维化，最终出现肝硬化伴门静脉高压。在最后阶段，患者可能出现与许多因其他肝脏疾病引起的肝硬化患者相同的表现（腹水、黄疸、肝性脑病以及少量的肝细胞癌或胆管癌）［2］。最好做到早诊断、终身治疗，确诊越早且治疗依从性越好的患者，其预后越好。

本病根据临床表现，可归属于中医学“臌胀”等范畴，早在《灵枢·水胀》就载：“鼓胀何如？岐伯曰：腹胀，身皆大，大与肤胀等也，色苍黄，腹筋起，此其候也”。患者肝病日久，疏泄失常，气机郁结，困伐脾土，脾虚不运，瘀血内阻，阻遏中焦，运化不利，水液运化失常，而见腹胀、下肢浮肿。导师在治疗本病时一贯遵循中医和西医相结合、内治和外治相结合。导师认为本病发病日久，病机复杂且多有兼夹，病性为虚实夹杂；且久病必虚、久病必瘀，在治疗时以活血祛瘀、行气利水、调理中焦为要。方药中，柴胡，《神农本草经》载其“主心腹，去肠胃中结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新”。《名医别录》又言其“除伤寒心下烦热……五藏间游气，大肠停积，水胀，及湿痹拘挛”。药理研究表明柴胡具有解热［5］、镇痛［6］、抗炎抗菌［7］等作用。赤芍，《名医别录》言其“通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，去水气，利膀胱、大小肠”。药理研究表明赤芍具有保肝［8］、保护神经系统［9］、抗炎［10］、抗内毒素［11］等作用。柴胡、赤芍一疏一敛，相得益彰，使得肝气不郁，阴血又能固守，相互为用，疏肝而不伤阴血，敛肝而不郁滞气机。赤芍与白芍主治略同，赤芍则有散邪行血之意，能于血中行滞，本方配以赤芍取其活血之力。当归，《名医别录》记载其“温中止痛，除客血内塞，中风痉、汗不出，湿痹，中恶客气、虚冷，补五脏，生肌肉”。药理作用表明当归具有护肝［12］、抗炎［13］、促进造血［14］、提高免疫力［15］等功效。川芎，《神农本草经》记载其“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急”。药理研究表明川芎具有促进骨髓造血［16］、抑制血管收缩［17］等作用，川芎的活血化瘀作用比较平和，活血不伤血。当归为气中之血药，以养血为主；川芎为血中之气药，以行气为要。二药伍用，互制其短而展其长，气血兼顾，养血调经、行气血、散瘀止痛之力增强。陈皮，《本草经解》言其“辛能散，苦能泄，可以破瘕清热也。苦辛降气，又主逆气……水谷自下也”。现代药理研究表明陈皮具有双向调节胃肠道平滑肌［18］、强心［19］、提高免疫力［20］的作用。延胡索，《本草纲目》记载其有“活血，利气，止痛，通小便”之功。药理研究表明延胡索具有抑制中枢神经［21］、抗胃溃疡［22］等作用。大腹皮，《本草再新》记载其“泻肺，和胃气，利湿追风，宽肠消肿”；桑白皮，《药性论》中记载其“治肺气喘满，水气浮肿，主伤绝，利水道，消水气”；茯苓皮，《本草纲目》言其“主水肿肤胀，开水道，开腠理”。脾不能为胃行其津液，故水肿。半身以上，宜汗；半身以下，宜利小便。此为于泻水之中，仍寓调补之意。皆用皮者，水溢皮肤，以皮行皮也。泽兰，《本草求真》言其“入脾行水，入肝治血之味，是以九窍能通，关节能利……癥瘕能消，水肿能散”，故此药能散瘀结而不伤正气，助活血化瘀、行水消肿。桔梗，《本草通玄》记载“桔梗之用，惟其上入肺经，肺为主气之脏，故能使诸气下降，世俗泥为上升之剂不能下行，失其用矣”；杏仁，《神农本草经》记载其“主咳逆上气雷鸣，喉痹，下气”，桔梗、杏仁同用旨在欲降先升，寓提壶揭盖之义。白及，《本草新编》记载其“功专收敛，亦能止血。败症溃疡、死肌腐肉，皆能去之……夫吐血未有不伤胃者也，胃伤则血不藏而上吐矣。然而胃中原无血也，血在胃之外，伤胃则胃不能障血，而血入于胃中，胃不藏而上吐”。此物近人皆用之外治，殊不知其内治更神，用之以止血者，非外治也。取白及之收敛止血之功，防止消化道出血。白茅根，凉血止血、利尿，可入胃滋阴以生津止渴，以防利水伤阴，《神农本草经》言其“主劳伤虚羸，补中益气，除瘀血、血闭寒热，利小便”。路路通，《本草纲目拾遗》记载：“枫果去外刺皮，内圆如蜂窝……其性大能通行十二经穴，故《救生苦海》治水肿胀用之，以其能搜逐伏水也”，可祛风除湿、疏肝活络、利水。鸡内金，《医学衷中参西录》记载其“善化瘀积可知……（脾胃）居中焦以升降气化，若有瘀积，气化不能升降，是以易致胀满，用鸡内金为脏器疗法……不但能消脾胃之积，无论脏腑何处有积，鸡内金皆能消之，是以男子痃癖，女子癥瘕，久久服之，皆能治愈……盖以能助归、芍以通经，又能助健补脾胃之药，多进饮食以生血也”。鸡内金能直入脾中，以消瘀滞。柴胡能推陈致新，配鸡内金消瘀，且与陈皮并用，一升一降，气自流通。

本病例为老年男性，慢性起病，病程长，病情进展较快，临床表现为肝硬化腹水、慢性肝衰竭、重度出血倾向、自发性腹膜炎，这种肝细胞坏死考虑与铜聚集相关。黄疸、腹水、血清胆红素升高、转氨酶升高和凝血时间延长提示预后不良。肝豆状核变性一经诊断应终身治疗，本例患者疾病进展复杂，既往服药依从性不高，若经积极内科保肝治疗无效，应尽早启动肝移植程序，降低病死率。但是以上方式还需根据患者经济状况、排斥反应等因素综合考虑。