2型糖尿病患者血清PTX3、sTWEAK水平与非酒精性脂肪性肝病的关系研究

赵 戬,朱 贺,侯 丹△

1.北部战区总医院健康医学科,辽宁沈阳 110052;2.沈阳积水潭医院内分泌科,辽宁沈阳 110000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与2型糖尿病(T2DM)具有密切关系[1-2]。NAFLD人群的T2DM发生风险高于健康人3倍,而30%～60%的T2DM患者存在NAFLD[3]。T2DM患者存在胰岛素抵抗(IR),影响脂质代谢,也可造成肝脏免疫性炎症损伤,从而导致NAFLD发生、发展[1]。正五聚蛋白3(PTX3)是一种炎症因子,可以激活补体和先天性免疫,在组织炎症中发挥重要作用[4]。可溶性肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子(sTWEAK)是肿瘤坏死因子家族成员,具有调节机体免疫和血管生成等生物学作用[5]。PTX3、sTWEAK可通过影响免疫及炎症而参与多种疾病发生、发展,例如肝硬化[6]、慢性头痛[7]、牙周病[5]等。研究发现,PTX3、sTWEAK均与血糖和血脂调控有关[8-10]。既往鲜有T2DM合并NAFLD患者血清PTX3、sTWEAK水平的相关研究。本研究探讨血清PTX3、sTWEAK预测T2DM患者发生NAFLD的价值,并探讨PTX3、sTWEAK与NAFLD严重程度的关系,以期为临床早期诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1月至2023年1月北部战区总医院收治的152例新诊断为T2DM的患者(研究组)为研究对象,其中男93例,女59例;平均年龄(49.93±4.14)岁。根据是否合并NAFLD将患者分为NAFLD组(92例)和非NAFLD组(60例)。T2DM的诊断参考美国糖尿病协会(ADA)颁布的标准[11];NAFLD的诊断参考《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[12]中相关标准。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)新诊断为T2DM;(3)接受肝脏超声检查。排除标准:(1)1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病;(2)病毒性肝炎、药源性肝损伤、酒精性脂肪肝;(3)严重的肾功能损伤;(4)心血管疾病;(5)急慢性感染;(6)肿瘤。另选取同期北部战区总医院体检中心的35例健康人作为对照(对照组),其中男21例,女14例;平均年龄(48.34±5.12)岁。研究组、对照组的性别和年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05),组间可比。本研究已经过北部战区总医院医学伦理委员会批准[伦审Y(2019)021号],受试者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1肝脏超声检查 采用Philips EPIQ5彩色多普勒超声系统进行腹部检查,参考熊玲等[13]对脂肪肝严重程度的判断标准进行评估。轻度:肝脏大小正常,肝回声轻度增强并且分布均匀,膈肌边界和肝内管道清晰可见,远场回声无衰减;中度:肝脏略有增大,肝回声中度增强并且分布均匀,膈肌边界和肝内管道尚可见,远场回声轻度衰减;重度:肝脏明显增大,肝回声明显增强,膈肌边界和肝内管道不清楚,远场回声明显衰减。根据肝脏超声检查结果,将NAFLD患者分为轻度组、中度组和重度组。

1.2.2血液指标检查 抽取受试者晨起空腹肘静脉血,采用全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)。采用Bayer DCA2000糖化血红蛋白(HbA1c)仪检测HbA1c。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[14]。采用酶联免疫吸附试验试剂盒检测血清PTX3、sTWEAK水平,试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司,操作步骤按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1各组血清PTX3、sTWEAK水平比较 单因素方差分析结果显示,3组血清PTX3、sTWEAK水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。两两比较发现,与对照组比较,NAFLD组和非NAFLD组血清PTX3、sTWEAK水平较高(P<0.05)。与非NAFLD组比较,NAFLD组血清PTX3、sTWEAK水平较高(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清PTX3、sTWEAK水平比较

2.2T2DM合并NAFLD的影响因素分析 NAFLD组体质量指数(BMI)、TG、LDL-C、HOMA-IR高于非NAFLD组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。以2.1、2.2中差异有统计学意义的项目作为自变量(原值代入),以是否合并NAFLD为因变量(1=是,0=否),进行多因素Logistic回归分析,结果显示BMI(OR=3.387)、TG(OR=1.958)、HOMA-IR(OR=3.040)、PTX3(OR=4.836)、sTWEAK(OR=4.133)是T2DM合并NAFLD的影响因素(P<0.05)。见表3。

表2 NAFLD组与非NAFLD组相关资料比较或n(%)]

表3 T2DM合并NAFLD影响因素的多因素Logistic回归分析

2.3T2DM患者血清PTX3、sTWEAK水平与糖脂代谢指标的相关性分析 相关性分析发现,血清PTX3水平分别与BMI、LDL-C、FPG、HbA1c、HOMA-IR呈正相关(P<0.05),而与HDL-C呈负相关(P<0.05)。血清sTWEAK分别与LDL-C、FPG、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 T2DM患者血清PTX3、sTWEAK水平与糖脂代谢指标的关系(r)

2.4血清PTX3、sTWEAK预测T2DM患者发生NAFLD的价值 ROC曲线分析发现,血清PTX3预测T2DM患者发生NAFLD的AUC为0.873(95%CI:0.784～0.924,P<0.001),最佳临界值为8.15 ng/mL,灵敏度为87.67%,特异度为70.00%。血清sTWEAK预测T2DM患者发生NAFLD的AUC为0.821(95%CI:0.749～0.893,P<0.001),最佳临界值为2.01 ng/mL,灵敏度为76.67%,特异度为70.42%。二者联合可将AUC提高至0.915(95%CI:0.823～0.976,P<0.001),灵敏度和特异度分别提高至89.09%和75.25%。见图1。

图1 血清PTX3、sTWEAK及二者联合预测T2DM患者发生NAFLD的ROC曲线

2.5不同严重程度NAFLD患者的血清PTX3、sTWEAK水平比较 根据肝脏超声检查结果,将NAFLD患者分为轻度组(33例)、中度组(43例)和重度组(16例)。结果显示,轻度组、中度组、重度组血清PTX3和sTWEAK水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。中度组、重度组血清PTX3和sTWEAK水平高于轻度组(P<0.05),重度组血清PTX3、sTWEAK水平高于中度组(P<0.05)。见表5。

表5 不同严重程度NAFLD患者的血清PTX3、sTWEAK水平比较

3 讨 论

本研究152例新诊断为T2DM的患者中NAFLD发生率为60.53%(92/152),与既往报道的30%～60%接近[3]。本研究结果显示,NAFLD组糖脂代谢紊乱比非NAFLD组更明显,血清PTX3和sTWEAK是T2DM患者发生NAFLD的影响因素,并且血清PTX3、sTWEAK对T2DM患者发生NAFLD有一定预测价值。

有研究发现,T2DM及NAFLD均与血脂异常、肥胖、IR密切相关[15-17]。本研究发现,NAFLD组BMI、TG、LDL-C、HOMA-IR均高于非NAFLD组,与既往报道结果一致[14,16],说明T2DM合并NAFLD患者体型更肥胖,血脂水平更异常,IR更明显。

PTX3是先天性免疫的重要成员,与C反应蛋白在结构和功能上均有同源性,是长五肽超家族成员[18]。在炎症状态下,巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞可产生PTX3[18]。PTX3的产生可由白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α和氧化低密度脂蛋白诱导[19]。有研究发现,PTX3是NAFLD和肝纤维化严重程度的标志物[20]。另外,PTX3与IR有关[21]。本研究也发现,PTX3水平与LDL-C、FPG、HbA1c、HOMA-IR呈正相关(P<0.05),而与HDL-C呈负相关(P<0.05),提示PTX3与糖脂代谢紊乱有关。多因素Logistic回归分析结果显示,PTX3是T2DM患者发生NAFLD的影响因素(P<0.05)。与本研究结果类似的是,TROJAK等[9]发现T2DM合并NAFLD患者血清PTX3水平升高,且PTX3水平与LDL-C、载脂蛋白C3、载脂蛋白B100水平呈正相关。

sTWEAK可通过促进炎症因子表达而诱导PTX3产生[6]。sTWEAK是肿瘤坏死因子超家族成员,在炎症中发挥重要作用,其水平升高与心血管疾病[22]和自身免疫疾病[23]等发生、发展有关。有研究发现,sTWEAK参与NAFLD发生[24]。另外,sTWEAK还能通过影响IR而参与糖尿病发生[25]。本研究发现,血清sTWEAK水平分别与LDL-C、FPG、HOMA-IR呈正相关(P<0.05),说明sTWEAK与糖脂代谢紊乱有关。本研究还发现,T2DM合并NAFLD患者血清sTWEAK水平升高,且sTWEAK是T2DM患者发生NAFLD的影响因素(P<0.05),说明sTWEAK在NAFLD发生、发展中可能起到重要作用。

本研究采用ROC曲线分析了血清PTX3、sTWEAK预测T2DM患者发生NAFLD的价值,结果显示血清PTX3、sTWEAK单项检测预测T2DM患者发生NAFLD的AUC分别为0.873和0.821,二者联合可将AUC提高至0.915,提示二者具有一定预测价值。本研究中轻度组、中度组、重度组血清PTX3和sTWEAK水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),病情越重的T2DM合并NAFLD患者血清PTX3和sTWEAK水平越高。这说明PTX3和sTWEAK不仅促进NAFLD发生,还会促进NAFLD病情进展。

综上所述,T2DM患者血清PTX3、sTWEAK水平升高;PTX3、sTWEAK是T2DM患者发生NAFLD的影响因素,并且血清PTX3、sTWEAK水平越高,NAFLD病情越重。本研究也存在一定的局限性,例如采用超声评估NAFLD,而非活检,可能影响结果;未分析PTX3、sTWEAK的作用机制。未来需要开展动物研究,分析PTX3、sTWEAK在T2DM合并NAFLD中的作用机制。