血清髓过氧化物酶与脑小血管病患者认知障碍的相关性分析*

孙美玉,张金洪,赵文义,王 红,曹 娟

河北省沧州市人民医院神经内科,河北沧州 061000

脑小血管病(CSVD)是老年群体高发病,据统计其占全部脑卒中的25%,占全部痴呆的45%[1]。研究表明,认知功能与CSVD密切相关,部分CSVD患者会出现不同程度的认知障碍,甚至会进展为痴呆,严重影响患者日常生活和生存质量[2]。目前,临床对于CSVD伴认知障碍的诊断和分类尚存在较大困难,且也无公认的生物标志物。因此,探讨可用于辅助预测CSVD患者发生认知障碍的指标具有积极意义。有研究指出,炎症反应在认知障碍的发生、发展中也发挥关键性作用[3]。血清髓过氧化物酶(MPO)是一种白细胞酶,主要由活化的巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞分泌,其可促使机体内的低密度脂蛋白发生氧化,促进炎症反应的发生和发展,从而介导动脉粥样硬化斑块的形成和影响斑块的稳定性[4]。有研究指出,MPO水平升高是缺血性脑卒中后认知障碍发生的独立危险因素,可能与认知障碍的发生及发展有关[5],而MPO在CSVD患者中未见较详细的探讨。基于此,本研究拟通过检测CSVD患者血清MPO水平,分析其与认知障碍的关系,为后续CSVD伴认知障碍的防治提供参考。

1 资料与方法

1.2方法

1.2.1临床资料收集 查阅患者电子病历档案,收集其临床资料,包括年龄、性别、体质量指数、合并症、吸烟史、饮酒史等,以及血脂[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)检测结果。

1.2.2血清MPO水平检测 采集两组空腹外周静脉血5 mL,室温下离心(离心速度3 000 r/min,离心半径12 cm,离心时间10 min)后取血清待检。以酶联免疫吸附试验双抗夹心法测定血清MPO水平,试剂盒购自浙江爱康生物科技股份有限公司。

1.2.3认知功能评估方法 使用简易精神评估量表(MMSE)[7]联合蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[8]评估研究组患者入院时认知功能。MMSE:共包括7个领域(地点定向力、时间定向力、注意力及计算力、语言、即刻记忆、延迟记忆、视空间),共30道题目,每道题1分,满分30分,分值≥27分视为认知功能正常。MoCA:包括8个领域(执行功能、记忆力、语言能力、注意与集中、抽象思维等),满分30分,分值≥26分视为认知功能正常。将评估结果MMSE≥27分和(或)MoCA≥26分的患者纳入认知正常组,其余患者纳入认知障碍组。

2 结 果

2.1CSVD患者认知障碍发生情况 125例CSVD患者中有48例发生认知障碍,发生率为38.40%(48/125)。

2.2研究组和对照组血清MPO水平比较 CSVD组患者血清MPO水平为(265.60±34.39)μg/L,高于对照组[(241.36±27.58)μg/L],差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3认知障碍与认知正常的CSVD患者临床资料比较 认知障碍组血清Hcy、hs-CRP、MPO水平较认知正常组高,差异均有统计学意义(P<0.05);两组其他资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 认知障碍组与认知正常组CSVD患者临床资料比较[n(%)或

2.4血清MPO、hs-CRP、Hcy与CSVD患者认知障碍的相关性 血清Hcy、hs-CRP、MPO水平与CSVD患者认知障碍呈正相关(rs=0.430、0.345、0.448,P<0.001)。

2.5CSVD患者认知障碍影响因素的Logistic回归分析 将血清Hcy、hs-CRP、MPO作为自变量(原值代入),将CSVD患者认知障碍发生情况作为因变量(1=认知障碍,0=认知正常),Logistic回归分析发现,血清Hcy、hs-CRP、MPO是CSVD患者发生认知障碍的影响因素(OR>1,P<0.05)。见表2。

表2 CSVD患者认知障碍影响因素的Logistic回归分析

2.6血清MPO对CSVD患者认知障碍的预测价值 将CSVD患者认知障碍情况列为状态变量,将血清Hcy、hs-CRP、MPO水平列为检验变量,绘制ROC曲线,结果显示血清Hcy、hs-CRP、MPO水平单独及联合检测预测CSVD患者发生认知障碍的AUC分别为0.752、0.669、0.778、0.867,其中血清Hcy、MPO单独及3项指标联合检测的预测价值较高。见图1、表3。

图1 血清Hcy、hs-CRP、MPO单独及联合检测预测CSVD患者认知障碍的ROC曲线

表3 3项指标单独及联合检测对CSVD患者认知障碍的预测价值

3 讨 论

CSVD是引起认知障碍的主要原因之一,可导致患者出现注意力、执行力降低,语言障碍和信息处理速度减慢,患者日常生活能力、工作能力和社会交往能力明显减弱,使其难以回归正常的生活[9]。吴睿等[10]研究表明,CSVD患者发生认知障碍的概率约为50%。本研究结果发现,125例CSVD患者的认知障碍发生率为38.40%,低于上述研究结果,分析原因可能与本研究纳入患者中位年龄不到70岁有关,但仍提示CSVD患者认知障碍发生风险较高,早期干预是改善患者生存质量和预后的重要举措,应引起临床的高度重视。

既往研究证实了炎症反应与认知障碍之间存在潜在的关系,各种炎症因子可促进巨噬细胞摄取内源性LDL-C,进而促使泡沫细胞形成,进一步导致大量炎症因子合成和释放,从而影响认知功能[11]。此外有研究表明,缺血性脑卒中等缺血性脑血管疾病因脑部供血循环障碍、供血不足,患者机体内的炎症反应活跃程度更高进而导致多种炎症因子水平进一步升高,激活补体系统,加重脑动脉受损,破坏神经环路的完整性,影响神经功能,从而引起认知障碍[12]。而血清MPO作为过氧化物酶的超家族成员之一,已被研究证实在炎症反应、动脉粥样硬化及心脑血管疾病的发生和发展中发挥了至关重要的作用[13]。本研究发现,CSVD伴认知障碍患者的血清MPO水平高于认知正常患者,初步提示血清MPO在CSVD患者认知障碍进展中发挥了一定的作用。且Logistic回归分析发现,血清MPO水平升高不仅与CSVD患者认知障碍的发生有关,还是认知障碍发生的独立危险因素。分析原因在于,血清MPO的衍生物主要是羟基根、亚硫氰酸和硫氰酸根,进而将低密度脂蛋白修饰成氯化、硝化或碳酰化的形式,促进动脉粥样硬化,增加CSVD患者伴发认知障碍的风险[14-15]。此外,血清MPO衍生物次氯酸可促使内皮细胞凋亡、内皮细胞氧化合酶偶联及降低一氧化氮(NO)的生物利用度,从而引起血管内皮功能损伤和障碍,诱发认知障碍[16]。有研究表明,血清MPO修饰的血浆脂蛋白也可能通过抑制内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的解离作用,从而抑制NO的产生,降低NO生物利用度,诱导内皮细胞功能障碍和血管活性受损[17]。同时,血清MPO生成的产物可激活胶原酶和金属蛋白酶-7进而降解纤维帽、胶原和弹性蛋白,并通过硝化和氧化高密度脂蛋白抑制平滑肌细胞的扩散和迁移,促使动脉粥样硬化斑块变薄,增加斑块破裂倾向,升高CSVD患者认知障碍的发生率[18]。

本研究对MPO的预测价值进行分析发现,血清MPO预测CSVD患者发生认知障碍的特异度和灵敏度分别为84.4%和66.7%,预测价值良好;MPO单独及3项指标(Hcy、hs-CRP、MPO)联合检测预测CSVD患者发生认知障碍的AUC分别为0.778、0.867,可见血清MPO在预测CSVD患者认知障碍中的价值相对较高,但联合预测的价值更高,血清MPO未来或可作为患者发生认知障碍的有效辅助预测指标,也可考虑将其作为治疗靶点,以此改善患者预后。

此外,本研究还发现,血清Hcy、hs-CRP均与CSVD患者发生认知障碍有关。其中Hcy可促进机体氧化应激反应的加重进而诱发神经毒性,促进神经受损的加重,且Hcy可诱导血管内皮损伤和血小板聚集,促使血栓形成而引发脑组织缺血坏死及脑萎缩等,从而增加认知障碍发生风险[19]。而hs-CRP则是炎症反应进展中的重要炎症介质之一,其水平升高可引起神经功能障碍,增加认知障碍发生率[20]。但目前血清Hcy、hs-CRP已成为临床公认的能够参与认知障碍进展的指标,因此本研究并未对此进行重点分析。

综上所述,血清MPO可作为辅助预测CSVD患者发生认知障碍的指标,血清MPO水平升高则提示CSVD患者发生认知障碍风险高,其预测价值良好。但本研究仍存在一定的局限性,如单一的血清MPO并不能准确反映其趋势与CSVD患者发生认知障碍的关系;研究对象主要是单一区域的人群,对研究结果的推广应用产生影响,今后还需开展更多大样本量、多中心的相关研究进一步探讨。