瑞马唑仑对体外循环下心脏瓣膜置换手术老年患者的应用效果观察

樊 青, 朱爽爽, 孟慧芳, 张训功

1 对象与方法

1.1样本量计算 据报道,心脏手术患者POD的发生率为11%～46%[7]。本研究假设术后3 d内POD的基线发生率为25%,并认为POD发生率升高15%会产生显著差异,故假设使用瑞马唑仑后POD发生率为40%。设双侧α=0.05,把握度即1-β为0.8,观察组与对照组样本量比值为1∶1,参照Chow等[8]提出的样本量计算方法,采用R统计软件计算得到每组所需样本量为150例。考虑10%的失访率,最终每组至少需要纳入167例患者。

1.2研究对象 招募2022年6月至2023年6月郑州人民医院收治的择期行CPB下心脏瓣膜置换手术的老年患者334例,采用随机数字表法将其分为瑞马唑仑组(R组)和丙泊酚组(P组),每组167例。患者及家属、外科医师、POD评估者和统计学处理者均对分组和干预方法未知。R组术后行体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治疗者2例,行主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)治疗者3例,研究中拒绝继续参与者2例,最终纳入160例;P组术后行ECMO治疗者3例,行IABP治疗者2例,术后发生脑梗死1例,研究中无法继续参与者2例,最终纳入159例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1,具有可比性。本研究获郑州人民医院医学伦理委员会审核并批准[批号:(2022)伦申第(05-01)],研究对象或其授权人知情同意参与。

表1 两组基线资料比较

1.3纳入、排除及剔除标准 纳入标准:(1)因心脏瓣膜病需择期行CPB下心脏瓣膜置换手术患者。(2)年龄65～79岁。(3)BMI为19.0～24.9 kg/m2。(4)ASA分级为Ⅱ～Ⅲ级。排除标准:(1)近1个月内发生急性心肌梗死者。(2)有神经及精神疾病史者。(3)MMSE评分<23分者。(4)合并严重的视听障碍,或因无法说普通话而无法沟通者。(5)急诊手术和同期手术者。(6)合并严重的肝肾功能异常者。剔除标准:(1)接受肺部手术、胸膜腔手术、胸壁手术等胸外科手术者。(2)术后发生脑血管意外,需行ECMO或IABP者。(3)研究过程中拒绝或无法继续参与研究者。

1.4麻醉方法

1.4.1 R组 患者进入手术室后监测心率、心电图、无创性血压和血氧饱和度。静脉泵注右美托咪定0.5 μg/(kg·h)以镇静。桡动脉穿刺监测动脉压。麻醉诱导时静脉注射甲苯磺酸瑞马唑仑(江苏恒瑞医药股份有限公司,批准文号H20190034)0.2～0.3 mg/kg,随后静脉注射舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司,批号31A060312)1～2 μg/kg,待脑电双频谱指数(bispectral index,BIS)降至50左右时静脉推注罗库溴铵(扬子江药业集团有限公司,批号2304407)0.6～0.8 mg/kg。可视下行气管内插管,机械通气,呼吸机参数设置:吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen,FiO2)为50%～80%,潮气量为8 mL/kg,呼吸频率为10～15次/min,呼气末正压为5 cmH2O,吸呼比为1∶2,术中通过调整呼吸频率将呼气末二氧化碳分压保持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉维持期间,以0.5～1.0 mg/(kg·h)速率静脉泵注瑞马唑仑,以0.5～1.0 μg/(kg·h)速率静脉泵注舒芬太尼,以0.3～0.6 mg/(kg·h)速率静脉泵注罗库溴铵,必要时单次追加舒芬太尼。术中维持BIS值在40～50,连续监测体温并维持在36.0～37.0 ℃(CPB期间体温为32.0～34.0 ℃)。术中使用血管活性药如硝酸甘油、肾上腺素等维持收缩压在90～120 mmHg。术毕不拔除气管导管,将患者送至重症监护室(intensive care unit,ICU)。

1.4.2 P组 麻醉诱导时静脉注射丙泊酚(北京费森尤斯卡比医药有限公司,批号2003085)1.0～2.0 mg/kg,麻醉维持期间以4～10 mg/(kg·h)速率静脉泵注丙泊酚。其他操作同R组。

1.5POD评估 于术后每隔12 h由经过训练的护士采用重症监护室意识障碍评估法(confusion assessment method-intensive care unit,CAM-ICU)和Richmond躁动-镇静量表(Richmond Agitation and Sedation Scale,RASS)进行评判[10]。CAM-ICU的4个特征:(1)起病急,病程波动大。(2)注意力不集中。(3)思维混乱。(4)意识改变(RASS评分不等于0)。POD阳性定义为在术后12 h至3 d内,同时存在特征(1)、(2)和(3),或者同时存在特征(1)、(2)和(4)。POD严重程度评估方法:根据症状(1)、(2)、(3)和(4)的严重程度进行评估,每一项症状均分为缺如:0分;轻度:1分;显著:2分。总分0分为正常,1分为轻度谵妄,2分为中度谵妄,3～8分为重度谵妄[10]。记录POD持续时间:从确诊发生POD至POD症状消失的时间。

1.6术后镇痛、镇静效果评估 于术后6 h、12 h、24 h和48 h采用视觉模拟量表(Visual Analogue Scale,VAS)及Ramsay镇静量表进行镇痛、镇静效果评估[11]。VAS评分总分为10分,得分越高提示疼痛感越强烈。Ramsay镇静量表评分:1分表示烦躁易怒;2分表示意识清醒和合作;3分表示嗜睡和听从指令;4分表示浅睡眠,可唤醒;5分表示深睡眠,较强的刺激可唤醒;6分表示更深睡眠,对强刺激无反应。2～4分认为镇静适当,5～6分认为镇静过度。

1.7手术及麻醉相关指标 记录手术及麻醉相关指标,包括手术时间、CPB时间、麻醉时间、失血量等。

1.8术中及术后不良事件 记录术中及术后不良事件发生情况,包括术中窦性心动过缓/过速、低血压/高血压、呼吸抑制,以及术后恶心呕吐、切口感染、皮肤瘙痒、头晕等。

2 结果

2.1两组手术及麻醉相关指标比较 与P组比较,R组患者术后麻醉苏醒时间、拔除气管导管时间、ICU停留时间及住院时间更短,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组CPB时间、手术时间、麻醉时间、舒芬太尼消耗量、升主动脉阻断时间、失血量、液体入量、术中机械通气时间及术后补救镇痛率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组手术及麻醉相关指标比较

2.2两组POD发生情况比较 术后3 d内,两组POD发生率、严重程度及持续时间比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组POD发生情况比较

2.3两组不同时间点VAS评分及Ramsay镇静量表评分比较 两组术后不同时间点VAS评分和Ramsay镇静量表评分比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组不同时间点VAS评分及Ramsay 镇静量表评分比较分]

2.4两组术中及术后不良事件发生情况比较 R组术中窦性心动过缓和低血压发生率低于P组,差异有统计学意义(P<0.05),其他不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组术中及术后不良事件发生情况比较[n(%)]

3 讨论

3.1本研究发现,对于老年患者,在接受CPB下心脏瓣膜置换手术时分别给予瑞马唑仑和丙泊酚进行麻醉诱导和维持后,患者POD发生率分别为34.38%和29.56%,组间比较差异无统计学意义。两组POD严重程度及持续时间亦无显著性差异。这提示瑞马唑仑在此类老年手术患者中使用并未产生显著的术后脑功能障碍。丙泊酚是一种快速起效的静脉镇静催眠药,但具有抑制心肺系统、低血压、缺氧和窦性心动过缓等风险,尤其是在心功能较差的患者中更易导致心脏储备功能下降和低血容量[12]。瑞马唑仑是一种超短效γ-氨基丁酸受体激动剂,起效快,心血管抑制程度可控,呼吸抑制较轻[13],这与其能通过非特异性酯酶在体内快速代谢有关,因此该药物可用于肝肾功能不全的患者。此外,瑞马唑仑快速新陈代谢的特性决定了其在长时间和大剂量输注后不会在体内蓄积,且氟马西尼可迅速逆转其作用,安全性好[14]。由于其温和的心肺系统抑制作用,瑞马唑仑在临床试验中作为丙泊酚或右美托咪定的替代药物[15]。总之,瑞马唑仑的多种优点可确保患者术中血流动力学的平稳,减少术后并发症,尤其是脑部并发症的发生。

3.2有研究表明,瑞马唑仑可减少甲状腺相关眼病眼眶减压术患者POD的发生及抑制应激反应[16]。在一项前瞻性随机对照临床研究中,对择期行胸腔镜手术患者给予瑞马唑仑联合舒芬太尼进行干预,结果发现患者白细胞介素-10、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、前列腺素E2、白细胞介素-17、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇及空腹血糖水平均下降[17]。提示瑞马唑仑可抑制炎性反应及应激反应,对手术患者具有较好的益处。

3.3本研究结果显示,采用瑞马唑仑进行麻醉诱导和维持的患者术中窦性心动过缓和低血压发生率均显著下降,提示瑞马唑仑对手术患者围术期的血流动力学影响较小。有研究表明,瑞马唑仑全麻诱导可保持高危手术患者术中血流动力学的稳定[18]。与丙泊酚相比,瑞马唑仑对心脏瓣膜置换术患者全身麻醉诱导期血流动力学的影响更小,安全性更高[19]。因此,瑞马唑仑对非心脏手术和心脏手术患者均有较好的血流动力学保护作用,使该药物在临床镇静中得到广泛应用[20]。

3.4本研究结果显示,R组患者术后麻醉苏醒时间、拔除气管导管时间、ICU停留时间及住院时间均较P组显著缩短,这与瑞马唑仑的独特药理特性有关。李会新等[21]的研究报道也显示,相较于丙泊酚,瑞马唑仑用于全身麻醉诱导和维持可提升老年患者术后3 d和30 d时的康复评分40(the Quality of Recovery-40,QoR-40)问卷评分,缩短术后住院时间,降低术后并发症发生率。提示瑞马唑仑有助于患者术后快速康复。

综上所述,与丙泊酚比较,瑞马唑仑用于CPB下心脏瓣膜置换手术老年患者的全身麻醉诱导和维持并不会提高POD发生率,且安全性好,有助于患者术后快速康复。但本研究样本量较少,且未能进一步分析术后镇痛策略与长期认知障碍或痴呆的关系,有待进一步验证。