清金化痰汤加减联合化疗对晚期肺癌患者中医症状积分及血清CYFRA21-1水平的影响

苏 坤,徐培培

(宿迁市中医院肿瘤科,江苏 宿迁 223800)

早期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者临床症状及体征不典型,大多数患者在首次确诊时处于中晚期,失去了根治性手术的机会,不得不接受全身化疗[1-2]。以铂类药物为基础的化疗是晚期NSCLC患者的标准治疗方案。然而,在化疗过程中可能会因不良反应的影响导致部分患者无法完成全程治疗,甚至有高达75%的患者会出现3级或4级相关器官毒性,促使治疗终止[3]。因此,如何在提高化疗疗效的基础上,减少其不良反应是临床面临的重要课题。目前,中医药被广泛用于癌症患者的辅助治疗。许多研究也证实[4-5],在包括NSCLC在内的多种癌症中,联合中药治疗可有效减轻化疗毒性,提高患者的生活质量。与单纯化疗相比,联合中药治疗可显著提高肿瘤细胞对药物的反应性;同时,联合中药治疗还可显著减轻患者恶心呕吐、胸闷气短等症状,提高治疗的依从性。中医强调人体或情绪状况与外部环境之间的和谐统一,认为肺癌的核心病机是体内平衡失调[6-7]。痰热壅肺证是中医学对肺癌的一种辨证分型,主要表现为痰黄、口干、咳嗽、胸闷、气短、纳差、身热、大便秘结等症状[8],治疗上,以清热化痰、宣散肺气、升清降浊为主。清金化痰汤临床主要用于治疗痰热壅肺、痰湿癖积等症状[9]。目前,尚未见有关清金化痰汤加减联合化疗治疗晚期肺癌(痰热壅肺证)患者的研究,因此,我们进行了这项随机对照研究,以评估清金化痰汤加减在此类患者化疗中的增效和减毒作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年5月至2023年4月我院收治的160例NSCLC患者为研究对象。根据患者入院顺序,采用随机数字表法,任选一行从最左端开始取横向连续的60个数字,奇数者纳入对照组,偶数者纳入联合组,每组80例。对照组男48例,女32例;平均年龄(68.5±5.2)岁;肿瘤分期:ⅢB期32例,ⅢC期31例,Ⅳ期17例。联合组男51例,女29例;平均年龄(67.2±6.3)岁;肿瘤分期:ⅢB期30例,ⅢC期29例,Ⅳ期21例。两组患者的一般资料比较无统计学差异(均P>0.05),具有可比性。本研究经伦理委员会审查通过。病例纳入标准:年龄18～75岁;经细胞学或病理学诊断证实为NSCLC;参照《国际肺癌TNM分期标准》,患者临床分期为ⅢB、ⅢC或Ⅳ期;参照《中药新药临床研究指导原则》,患者中医证候为痰热壅肺证;身体状态尚可,可接受进一步的化疗,KPS评分≥60分;临床资料完整,且患者对本研究知情同意。排除标准:同时接受靶向治疗等其他抗肿瘤治疗;合并其他重要器官严重功能障碍,如心功能不全、肾功能不全等;围术期死亡。

1.2 治疗方法 化疗期间两组患者均给予止咳平喘、止吐保肝、保护消化道黏膜等对症措施。

1.2.1 对照组:采用NP化疗方案,包括长春瑞滨(国药准字H20041467)和顺铂(国药准字H37020523)两种药物。具体方案为:在第1、2、7天,给予长春瑞滨25～30 mg/(kg·m2)静脉滴注;第1、2、3天给予顺铂25 mg/(kg·m2)静脉滴注,每3周为1个化疗周期,共进行3个周期。

1.2.2 联合组:在NP方案化疗的基础上同时给予清金化痰汤加减治疗。清金化痰汤组方包括黄芩、山栀、知母、贝母、瓜蒌各6 g,桔梗、鱼腥草、金荞麦根、薏苡仁、海蛤壳、海浮石(包煎)各10 g,青黛1.5 g。根据病情偏甚,可以随症加减。若患者咳嗽较甚,可加枇杷叶、款冬花;若痰多,可加半夏、胆南星;若欲增强宣降力量,可加枇杷叶、苦杏仁;若欲增强行气之功,可加枳壳、槟榔;若欲增强行水之功,可加苇茎、冬瓜仁。以上中药由我院药剂科煎制成药液包,嘱患者每日服用1剂,分早晚2次服用,直至化疗结束。

1.3 观察指标 ①两组患者血清肿瘤标志物、免疫功能比较:采集患者治疗前及治疗后空腹静脉血,离心分离上清液,采用流式细胞仪检测CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞比例。同时检测外周血中肿瘤标志物细胞角蛋白19片段抗原21-1(Cytokeratin 19 fragment antigen21-1,CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase,NSE)、鳞状细胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen,SCCAg)的表达水平。②QLQ-LC13生活质量评价:QLQ-LC13是用于肺癌患者生活质量评估的量表,评估气促、咳嗽、咳血、口腔疼痛、吞咽困难、手足刺痛、脱发、胸痛、手或肩部疼痛及其他部位疼痛。每个条目评分1～5分,评分越高表示症状越多、生活质量越差。③骨髓抑制程度分级及不良反应发生情况:根据血红蛋白水平(HGB)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)进行骨髓抑制程度分级,根据严重程度将骨髓抑制分为5级,分级越高骨髓抑制程度越重。化疗期间,密切关注患者的不良反应,并及时予以对症处理。④实体瘤疗效评价标准:根据患者影像学表现及临床症状或体征对化疗疗效进行具体评判,实体瘤疗效分为四个等级:包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。评判标准如下,CR:细胞学、镜下和影像学检查均无肿瘤残留,症状和体征基本消失。PR:影像学检查显示有效肿瘤短径缩小至少30%且没有新的病灶出现,相关的症状体征得到明显改善。SD:影像学检查显示有效肿瘤短径缩小<30%,但没有出现新病灶和明显疾病进展。PD:影像学检查显示肿瘤的短径增大>20%或者出现新的肿瘤灶,或者出现症状的进展和加重。⑤中医症状积分:参照《中医症候积分标准》,根据患者症状的严重程度进行积分评价,将咳嗽、咳痰、胸闷、痰中带血、胸胁胀痛、倦怠乏力、纳呆少食、便溏等症状程度按无、轻、中、重分别计分0、2、4、6分。⑥两组患者总体生存率(Overall survival,OS)及无病生存期(Disease-free survival,DFS)比较:OS被定义为从手术之日到死亡或最后一次随访的时间,DFS定义为从随机化开始至疾病复发或(因任何原因)死亡之间的时间,通过影像学检查诊断术后复发。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 20.0统计学软件进行分析。计数资料采用[例(%)]表示,采用卡方或秩和检验。计量资料用均数±标准差表示,采用t检验。生存分析采用Kaplan-Meier法,Log-Rank检验比较生存率差异;P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 对照组与联合组的客观缓解率分别为32.5%(26/80)、50.0%(40/80),联合组患者的客观缓解率明显高于对照组(χ2=5.055,P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者中医症状积分比较 治疗后,两组患者的各项症状积分均有一定程度的下降;与对照组相比,联合组患者的咳嗽、咳痰、胸闷、胸胁胀痛、倦怠乏力症状的积分显著更低(P<0.05);两组患者痰中带血、纳呆少食、便溏症状积分比较差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组患者中医症状积分比较(分)

2.3 两组患者生活质量比较 治疗后,与对照组相比,联合组患者的气促、咳嗽、吞咽困难及胸痛等指标的改善更为显著(均P<0.05);治疗后两组咳血、口腔疼痛、手足刺痛、脱发、手或肩部疼痛、其他部位疼痛等指标评分比较无统计学差异(均P>0.05)。见表3。

表3 两组患者生活质量比较(分)

2.4 两组患者血清肿瘤标志物比较 治疗后,与对照组相比,联合组患者血清中CYFRA21-1、NSE及SCCAg水平明显下降(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清肿瘤标志物比较

2.5 两组患者免疫功能比较 治疗后,与对照组相比,联合组患者NK细胞、CD4+T细胞及CD3+T细胞的比例明显升高(均P<0.05)。见表5。

表5 两组患者免疫功能比较(%)

2.6 两组患者骨髓抑制及不良反应发生情况比较 两组患者均未出现Ⅲ级、Ⅳ级骨髓抑制的情况。对照组患者0、Ⅰ、Ⅱ级骨髓抑制的发生率分别为67.5%、12.5%、20.0%,联合组患者0、Ⅰ、Ⅱ级骨髓抑制的发生率分别为78.8%、20.0%、1.3%;与对照组相比,联合组患者Ⅱ级骨髓抑制的发生率较低(均P<0.05)。两组患者出现的不良反应主要包括血细胞减少、恶心呕吐及肝肾功能损伤,与对照组相比,联合组患者恶心呕吐的发生率降低(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者骨髓抑制及不良反应发生情况比较[例(%)]

2.7 两组患者的OS及DFS比较 对照组与联合组患者的中位OS分别为19.6、26.3个月,差异具有统计学意义(χ2=6.710,P<0.05);中位DFS分别为12.7、14.1个月,差异无统计学意义(χ2=3.761,P>0.05)。见图1。

图1 两组患者总体生存率及无病生存期比较

3 讨 论

中医认为肺癌病位在肺,肺内孽生癌毒,湿热火邪侵袭,致肺失宣降,一旦毒热过盛,则正不胜邪,温毒内陷,而致毒热酿痰,发为痰热壅肺之证,清金化痰汤是中医治疗肺癌的传统方剂之一,对于痰热壅肺证具有良好的效果,方中黄芩、山栀、知母泻肺热,贝母、瓜蒌、海浮石、青黛化痰止咳,鱼腥草、金荞麦根、薏苡仁、海蛤壳清热消痈,桔梗开宣肺气、祛痰排脓。清金化痰汤应用于肺癌伴有痰液过多的症状,可以清热润肺,凉血化痰,促进痰液的排出;应用于肺癌患者伴有瘀滞症状导致的胸痛或胸闷等不适感,清金化痰汤可以活血祛瘀,消肿止痛;另外清金化痰汤可以调整肺癌患者全身气血运行,改善患者整体状况[10-11]。在细胞实验中,清金化痰汤中部分单体具有抑制肿瘤细胞活性、促进肿瘤细胞凋亡等抗肿瘤作用,可有效抑制血清中CYFRA21-1、NSE及SCCAg的水平[12-13]。例如,黄芩具有抗肿瘤、降压、抗病毒和免疫调节等生物活性[14];山栀可通过调节NRF2途径改善肿瘤细胞的化学耐药[15];贝母可提高小鼠外周血T淋巴细胞亚群和NK细胞活性,提高免疫力[16]。

生活质量是晚期NSCLC患者重要的预后因素和临床获益的评价指标。“生物-心理-社会医学模式”的理念强调,在治疗晚期癌症患者时,应更多地关注患者生活质量,而不仅仅是生存时间[17]。多项临床研究证实[18-19],中医药治疗可提高患者的生活质量,缓解临床症状,降低毒性,延长生存时间。然而,目前仍缺乏高质量的临床试验来证明其有效性和安全性。因此,本试验旨在进一步验证中药在接受化疗的NSCLC患者中的增效和减毒作用。研究结果表明[20],中药联合化疗明显显著改善了患者的生活质量,尤其是在气促、咳嗽、吞咽困难及胸痛等严重影响患者生存体验的症状方面,相对于单纯化疗,清金化痰汤能更好地缓解临床症状,从而有助于改善患者的生活质量。两组患者治疗后骨髓抑制程度明显提高,也出现了血细胞减少、恶心呕吐及肝肾功能损伤等一系列不良反应,反映了化疗对生活质量的负面影响。然而,对照组患者的骨髓抑制程度及不良反应发生率更为显著,这说明了清金化痰汤可减少不良反应。

相关临床症状的严重程度是影响肺癌患者能否完成全程化疗的重要因素[21-23]。本研究发现,治疗后,两组患者的各项症状积分都有一定程度的下降;但与对照组相比,联合组患者的咳嗽、咳痰、胸闷、胸胁胀痛、倦怠乏力症状的积分显著更低,这表明,清金化痰汤在缓解呼吸系统相关症状方面具有特殊优势。同时,在三个疗程的化疗中,未看到任何患者出现严重的不良事件。这也说明,中医联合化疗治疗安全有效。化疗联合中医药治疗在肿瘤控制方面也表现出突出的优势,这与以往的研究结果一致[24-25]。本研究显示,对照组与联合组患者的中位OS分别为19.6、26.3个月,中位DFS分别为12.7、14.1个月,虽然DFS未表现出显著的差异,但联合组患者的总体生存时间显著提高。这表明,中医药治疗NSCLC具有明显的远期疗效优势。

综上所述,清金化痰汤联合化疗可有效改善NSCLC患者的生活质量,缓解其症状,且安全性较好。但本研究也有一定的局限性:①样本来源于单中心,且样本量较小,可能存在一定的样本偏倚。因此,研究结果可能难以反映整个NSCLC人群,研究结论需要进行更大样本量的验证。②本研究随访时间较短,中医药对生活质量的长期受益可能无法体现。在未来的研究中,我们将继续扩大样本量和干预时间,选择更多、更有意义的临床病例进行研究。