基于“脑肠轴”探讨中药复方治疗胃食管反流病研究进展

李牛牛,张俊立,刘亚军,郑瑾彤(马来西亚),赵 崧

(1.南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210023;2.南京中医药大学附属医院感染科,江苏 南京 210029;3.南京中医药大学附属医院消化科,江苏 南京 210029)

胃食管反流病(GERD)是指胃和(或)十二指肠内容物反流入食管和(或)食管外组织器官引起的一系列不适症状和(或)并发症的一种疾病。临床主要以反流和烧心为典型症状,以胸痛、嗳气、上腹烧灼感等为不典型症状。临床上可将其分为反流性食管炎(RE)、非糜烂性反流病(NERD)和巴雷特食管(BE)。近年来,GERD的发病率呈逐年增长趋势,我国最新报道的患病率约为19.89%[1]。GERD病因病机尚未完全明确。目前研究证实,并非所有的GERD均由胃酸分泌过多导致,应用抑酸药是目前西医的主要治疗方式[2],但其仅针对胃酸生成的终末步骤,尚不能充分缓解临床症状。进一步研究发现,胃食管动力障碍、内脏高敏感、情绪障碍、炎症免疫失调及肠道菌群紊乱等机制在其发病过程中发挥重要作用,但目前针对上述机制的西药存在疗效不确切、不良反应多等问题[3]。

脑肠轴(BGA)是脑与胃肠道系统紧密联系的双向调节轴,涵盖脑肠神经、内分泌、免疫、微生物等多维度,他们之间通过多层次、多通路的信息交流,相互协调,高度融合,共同维持着胃肠道内环境的平衡。若脑肠轴互作网络失调,则会导致GERD、肠易激综合征等胃肠疾病的发生。BGA失调是GERD发病的重要因素,中药可通过多靶点、多通路调节BGA,恢复消化道内环境稳态,从而达到治疗GERD的目的。鉴于此,本文系统整理了BGA各维度在GERD中的作用机制,并对中药复方调控BGA治疗GERD的文献进行系统归纳与总结。

1 中药复方增强胃食管动力

世界胃肠病学会(WGO)在《胃食管反流病诊疗共识》中提出,多数GERD都是由于消化道动力障碍引起的,只有极少情况下由胃酸分泌过多导致[4]。由此可见,消化道动力障碍是GERD的主要发病机制。消化道动力障碍主要包括食管下括约肌压力(LESP)降低或松弛、食管廓清能力减弱及胃排空延迟等。胃食管正常蠕动多依赖于自主神经的调控、脑肠肽的正常分泌及Cajal间质细胞的活性来维持,若自主神经功能紊乱、脑肠肽分泌异常、Cajal间质细胞活性减弱均会影响BGA的正常运行,中药复方可通过干预BGA的上述途径,从而实现脑肠间的互动,发挥协同促进胃食管蠕动的功能。

1.1 调控神经信号通路 消化道运动受中枢神经、自主神经及肌间神经丛的调控,相较于其他消化道,胃食管的运动更多依赖于自主神经调控,包括起源于脑干、疑核迷走神经背核(DMV)的副交感神经以及脊髓胸腰段的交感神经。它们之间相互协调又相互制约,共同维系着胃食管的运动功能。正常情况下,来自外周的信号刺激通过迷走神经传入纤维传至孤束核,中枢神经系统对外周信号进行整合后,将其传至DMV,DMV传出纤维将信号传至食管以及胃食管交界区的肌间神经丛。相关研究[5]表明,将急性食管炎模型大鼠DMV毁损后,大鼠LESP降低,同时伴有酸刺激增加、炎性反应加重等表现。因此,不论是迷走-交感神经之间的制约失衡,亦或是因其失衡引起的过度炎症反应,均会引起或加重GERD。

中药复方可通过调节迷走与交感神经之间的平衡,从而改善消化道自主神经功能,缓解临床症状。研究发现,运用温胆汤联合针刺督脉背部胸椎棘突下阳性反应点治疗NERD患者,患者RR间期指标均明显升高,提示温胆汤联合针刺治疗可增加副交感神经张力[6]。旋覆代赭汤合小陷胸汤可显著增加RE患者交感神经兴奋性,降低迷走神经兴奋性。中药复方不仅能调节迷走-交感平衡,还可抑制因其失衡导致的过度炎症反应[7]。黄棪等[8]研究发现旋覆代赭汤可通过显著降低RE大鼠食管黏膜组织中白介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α等促炎因子水平来治疗RE。

1.2 调节脑肠肽分泌 脑肠肽是具有神经递质传导和激素调节功能的小分子多肽类物质,是沟通中枢神经系统、肠神经系统和胃肠道效应细胞的桥梁,其可直接作用于胃肠道效应细胞的受体,从而发挥调控LESP、胃动力及胃酸分泌等功能。脑肠肽类激素有兴奋性和抑制性之分,各类脑肠肽之间相互制约、相互协调,处于动态平衡状态。中药复方既能上调兴奋性脑肠肽类激素的表达,又可下调抑制性脑肠肽类激素的水平,使两者保持动态平衡,从而提高胃食管的兴奋性及LESP,促进胃排空。研究显示,RE模型大鼠胃排空率及小肠推进率的降低可能与血清MTL和GAS含量明显下降,CCK含量升高有关;桔梗枳壳汤加味可调节上述胃肠激素水平,改善胃食管动力[9]。健脾降逆方可减少RE大鼠血清及食管下段组织中VIP的表达,上调Ghrelin表达[10]。与此同时,临床研究[11]也证实,清热降逆汤可上调GAS、MTL的表达,下调VIP的表达。

1.3 提高Cajal间质细胞活性 消化道正常蠕动依赖于胃肠道慢波的传递及平滑肌不同节段之间的协调运动来完成。Cajal间质细胞(ICC)是以网状结构分布在消化道神经末梢与平滑肌之间,具有起搏功能的特殊间质细胞,架起了二者之间沟通的桥梁。ICC可推动慢波的传播,调节肠神经传递至平滑肌的信号转导,从而使胃肠道平滑肌节律性收缩。ICC起搏功能及胃肠动力需要ICC内Ca2+水平及钙振荡(细胞内规律性Ca2+浓度变化)的参与来实现。ICC之间存在低电阻的缝隙连接,可将慢波传递给平滑肌,从而触发动作电位以引起平滑肌Ca2+内流,随后出现肌肉收缩[12]。因此,缝隙连接越多越紧密,触发的动作电位也越多,更多Ca2+内流而引起更强的肌肉收缩。食管下段ICCs数量减少及超微结构异常均会引起LESP降低和远端食管蠕动减弱,进而产生反流。研究发现,RE大鼠食管下段组织ICC数量及胞体突起明显减少,与周围细胞之间的连接不紧密,且细胞结构明显破坏,内质网重度扩张,线粒体大多呈空泡样改变[13]。

中药复方可恢复ICC的数量和结构,升高细胞内Ca2+浓度,减少ICC的细胞凋亡,从而提高Cajal间质细胞活性,促进胃食管蠕动。刘琰等[14]研究发现,RE模型大鼠食管下括约肌中ICC及其受体的表达均降低;活血通降方可促进ICC受体与配体的结合,调节食管下括约肌平均肌张力变化率和平均振幅变化率、胃排空率。研究表明[15],六君子汤合旋覆代赭汤可恢复大鼠ICC的数量和结构,增加细胞内Ca2+浓度。此外,半夏泻心汤可通过抑制ICC细胞凋亡来治疗胃肠动力障碍性疾病,其作用机制可能与其调控ICC细胞凋亡相关蛋白的表达等有关[16]。

2 中药复方降低内脏高敏感

内脏高敏感是指内脏对物理、化学或其他刺激高度敏感,主要表现为痛觉超敏(即生理性刺激也会感到不适或反应强烈)及痛觉过敏(即对病理性刺激阈值降低),是GERD对抑酸剂不敏感的重要原因之一。食管高敏感者临床上多表现为烧心和胸痛,其发病与外周和中枢敏化密切相关,而各种因素引起的持续炎症刺激是其敏化的关键环节。中药复方可通过抑制其持续炎症刺激,下调神经元上的酸敏感受体及内脏感觉兴奋性神经递质的表达水平,从而降低外周和中枢敏化。

2.1 降低外周敏化 外周敏化与各种原因引起的神经源炎症,瞬时感受器电位香草酸受体-1(TRPV1)、嘌呤能感受器等酸敏感受体信号转导阈值降低及外周感觉神经末梢SP、CGRP的释放有关。TRPV1主要表达于外周痛觉神经元上,可被许多物理、化学刺激激活,其表达的升高与神经源炎症密切相关[17]。肥大细胞(MC)是介导神经源炎症的重要细胞,PAR-2为MC上的重要受体,胃酸、胃蛋白酶等反流物以及在精神心理应激状态下释放的神经肽均可致MCs活化,MCs活化释放多种生物活性物质,如释放的神经生长因子(NGF)可与其受体酪氨酸激酶A(TrkA)结合,从而导致炎症因子的释放,大量炎症因子的刺激可降低酸敏感受体或酸敏感性离子通道的信号转导阈值,并可刺激食管感觉神经纤维末梢释放SP、CGRP。研究表明[18],GERD大鼠食管黏膜中MCs增殖活化明显,同时伴有PAR-2、TRPV1等表达上调,健脾清化颗粒可减少MCs、PAR-2、TRPV1等的表达,从而抑制外周神经元的兴奋性,改善食管高敏感。此外,疏肝降逆和胃方可降低NGF及其下游SP的表达,减轻NERD患者内脏高敏反应[19]。

2.2 降低中枢敏化 外周伤害性刺激的传入会激活脊髓背角神经元内的信号级联反应,促使中枢性内脏感觉兴奋性递质如谷氨酸(Glu)、脑源性神经营养因子等的释放,从而导致中枢敏化。中枢敏化可使大脑皮层功能易化,减弱中脑核团的兴奋性,降低下行的脊髓疼痛反应通路的抑制水平,进而易化外周感觉神经,形成持续高敏感状态[20]。贾越博等[21]研究显示,NERD肝郁气滞证大鼠模型脊髓组织中NGF、TrkA、突触后致密蛋白95(PSD95)、AMPA谷氨酸受体(GluA1)等表达明显高于空白组,而疏肝降逆和胃方可通过调节NGF/TrkA通路显著下调大鼠脊髓组织中NGF、TrkA、PSD95、GluA1蛋白的表达,降低中枢敏化。

3 中药复方缓解不良情绪

随着生物-社会-心理医学模式的不断发展,精神心理因素在GERD发病过程中所起的作用受到广泛关注。Meta分析[22]结果显示,焦虑抑郁在GERD尤其是NERD患者中呈高发趋势,其可继发于反流,反过来又可加重反流症状及患者对反流的敏感性。焦虑抑郁的发生与突触间隙中5-HT、去甲肾上腺素(NE)、Glu等神经递质的失衡密切相关,当神经递质浓度及传递异常时,则会出现焦虑抑郁症状。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)是机体应激反应的主要组成部分,当胃肠道受到不良情绪及应激刺激时,HPA轴激活,释放多巴胺(DA)、皮质醇等激素,这些激素在胃排空延迟和食管括约肌短暂性松弛等多种胃肠功能障碍以及焦虑、抑郁、疼痛感和免疫反应中起主要作用[23]。

5-HT不仅参与情绪调节,还可促进胃肠蠕动。当机体受到不良情绪反复刺激时,5-HT分泌代谢异常,其与5-HT4受体(5-HT4R)结合减少,食管蠕动及清除能力会减弱。中药复方能增加5-HT4及其受体的表达,进而促进胃肠蠕动。如旋覆代赭汤可通过增加5-HT4R表达,调节食管平滑肌的收缩[24]。此外,调中化湿汤可通过上调血清MTL、5-HT及DA水平,从而改善患者临床症状,缓解焦虑抑郁等不良情绪,提高生活质量[25]。

4 中药复方减轻炎症免疫反应与黏膜损伤

慢性炎症及氧化应激反应是导致食管黏膜损伤的重要因素,是GERD的重要发病机制之一。相关研究证实,反流物并不直接对食管黏膜造成化学性损伤,其首先会刺激上皮细胞分泌炎症趋化因子,并诱导T细胞和中性粒细胞在食管黏膜下层浸润,继而导致细胞间隙增宽、基底细胞和乳头增生,最后出现黏膜上皮的损伤[26]。中药复方可通过调控各种炎症信号通路及其下游因子的表达,从而减轻炎症免疫及氧化应激反应,修复黏膜损伤。

4.1 减轻炎症免疫反应 炎症反应可通过多条信号通路参与GERD的病程进展,如核因子-κB(NF-κB)是机体炎症反应的经典信号通路,可被脂多糖(LPS)、细胞因子受体、氧化应激相关因子等激活,从而引起GERD。中药复方通过调控这些炎症信号通路或其下游因子的表达,能改善过度炎症反应所致的黏膜损伤。黄雨晴等[27]研究发现,RE模型大鼠食管黏膜中IL-6、IL-8等炎症因子的表达均上调,清郁和降汤可通过调控LPS/Toll样受体4(TLR4)/NF-κB通路,抑制炎症因子的浸润与活化。氧化应激是炎症过程中的伴随现象,是机体氧化与抗氧化水平失衡的一种状态。黄芩和陈皮合剂可通过激活有关信号通路,增强机体抗氧化性,调节炎症因子的表达,进而减轻RE大鼠食管黏膜损伤,促进黏膜愈合[28]。

4.2 修复黏膜损伤 中药复方不仅能抑制机体过度炎症及氧化应激反应,还能直接修复其导致的食管黏膜损伤。食管黏膜的损伤与紧密连接蛋白(TJ)的表达失调和分布异常密切相关,TJ是由闭合蛋白(Claudin)、咬合蛋白(Occludin)、胞质紧密黏连蛋白(ZOs)等构成的复杂蛋白质体系,是构成食管黏膜上皮防御屏障重要结构,可防止胃酸等反流物进入细胞内。吴静等[29]研究显示,RE模型豚鼠食管组织中Occludin、ZO-1等蛋白表达降低。NF-κB及其下游通路介导的慢性炎症可引起TJ复合物的解离或缺失,从而导致食管黏膜损伤。此外,疏肝和胃方可上调Claudin1和Claudin4的表达,增强食管上皮细胞间的紧密连接[30]。

5 中药复方调节肠道菌群

人体肠道内寄居着数量庞大、种类繁多,以细菌为主的微生物,这些微生物之间相互制约、相互依存,共同维持着肠道微生态平衡。若有害菌过度增长,则会导致肠道微生态失衡,进而影响胃肠功能的正常发挥。研究发现,RE患者存在肠道菌群分布不均、多样性降低、细菌种类减少等肠道菌群紊乱现象,提示GERD与肠道菌群之间存在明显相关性[31]。清郁和降汤可升高RE大鼠肠道菌群丰度和多样性,恢复肠道菌群平衡[32]。中药复方不仅可调节肠道菌群紊乱,还能抑制肠道微生态失衡引起的免疫炎症反应。当肠道菌群失调,革兰阴性菌增多,大量内毒素会被释放到循环中,激活多种炎症信号通路,从而参与GERD的发生与发展。活血通降方可改善肠道菌群结构,下调革兰阴性菌、拟杆菌属等致病菌丰度,上调有益菌丰度,减轻炎症反应,从而缓解RE大鼠食管黏膜损伤[33]。

6 小 结

脑肠轴是中枢神经系统和消化系统多维联系的高度互作网络,涉及神经、内分泌、免疫、微生物等多个层面,各层面都有其独特的发生发展机制,各个机制之间又有一定的联系与串扰。例如中枢及迷走神经可通过反馈机制调控脑肠肽的分泌,应激等不良情绪刺激可改变迷走神经的可塑性;迷走神经可通过胆碱能抗炎通路,影响肠道微生物的组成。因此,基于单个机制效应开发的西药不能解决其复杂性。中药复方具有多靶点、多通路、多层次的特点和优势。因此,进一步系统研究中药复方在BGA中的作用是有必要的,故本文系统总结了中医药干预GERD的可能机制。需要指出的是,BGA的发生发展机制及中医药干预BGA的作用尚未得到充分探索和阐明。未来研究人员可利用基因组学、蛋白组学、代谢组学等技术进一步揭示BGA从外周到中枢特定环路的串扰机制。