清金化痰汤治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展

杨越 徐森华 徐成兴 张长明 黄云胜

清金化痰汤是中医经典方剂，常用于治疗由痰热壅肺所致的肺系疾病。但由于对经典方剂研究不深入、临床循证依据不充分等多方面问题的存在，清金化痰汤在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的临床应用仍十分有限。慢性阻塞性肺疾病作为我国的重点防治疾病，如何更规范的诊治，保证临床医疗质量与安全，有效减轻临床症状，提高生活质量，降低死亡率是亟待解决的重要议题，对于疾病防控及健康防治事业都有着极其重要的意义。为了进一步弘扬祖国医学、对文化瑰宝取其精华、传承中医博大精深之奥义、探索中医特色诊疗之精妙、造福广大人民群众，笔者将从源流组方、剂量煎服法、在慢性阻塞性肺疾病中的应用疗效及机制探索方面，系统介绍清金化痰汤在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展，拟为中医药参与治疗慢性阻塞性肺疾病的后期标准制定提供借鉴作用。力求通过解读经典名方，实现中医文化及中医经典的传承与发展，为中医药事业的发展献力。

1 清金化痰汤的源流及组方

“清金化痰汤”源于明·叶文龄所撰《医学统旨》。《医学统旨》是切合临床应用之佳作，叶文龄谓之“爱辑旧闻，参之新得，但异同归一，繁简合中”，现存明刻本及清刻本。清金化痰汤这一经典方剂流传久远，叶石峰编集的《医学统旨》玉夏斋藏板乾17年序卷六中所撰“清金化痰汤”，其组方如下：黄芩（一钱半）、山栀（一钱半）、桔梗（二钱）、麦门冬（一钱，去心）、桑皮（一钱）、贝母（一钱）、知母（一钱）、瓜蒌仁（一钱，炒）、橘红（一钱）、茯苓（一钱）、甘草（四分）。水二钟，煎八分，食后服。如疾带血丝，加天门冬、阿胶各一钱。而后被《杂病广要》所引。《杂病广要》是清代（日）丹波元坚所撰，实为贴近临床实际应用，注实用价值，且汇纂诸家的杂病著作。有评论称其为“取历代诸家之长而舍其短”，其中脏腑类咳嗽篇更言：“清金化痰汤，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出热气，其痰嗽而难出，色黄且浓，或带血丝，或出腥臭。”

现用清金化痰汤组方仍沿经典，清肺止咳化痰之功卓著。方中贝母、瓜蒌、桔梗清化热痰；黄芩、栀子清泻里热；橘红理气；共为君药。桑白皮清肺热止咳为臣。麦冬、知母润肺防伤阴太过；茯苓健脾祛湿；生甘草泻火、调节诸药；共为佐药。全方共奏清热化痰之功，主治咳嗽痰多，痰色黄黏难咯，胸膈痞满，或带血丝，面赤，鼻出热气，咽喉干痛，舌红，苔黄腻，脉滑数。现代常被用治于：慢性阻塞性肺疾病、社区获得性肺炎、支气管炎等多种以发热、咳嗽、咳痰、气喘等为表现的呼吸系统疾病。更有多项研究证实，清金化痰汤具有镇咳祛痰、抗炎退热、提高免疫等多重疗效，临床使用范围广，深受广大医务工作者青睐。

2 清金化痰汤的剂量及煎服法

日·丹波元简作为本汉方医学家，曾说“中医不传之秘，在于剂量”。日·矢数道明与藤本健更言“汉方之秘不告人者，即在药量”。清·徐大椿:“煎药之法，最宜深讲，药之效不效，全在乎此。”由此可知，中药的剂量及煎煮与临床疗效密不可分。考证剂量及煎服法发现，明代以前的医书在明朝都经过了修定，计量按明代标准。故自1929年计量改革就明确中药计量依然保持旧制，即1钱＝595 g/160钱＝3.72 g。虽1959年改为1斤十两制，但中药依然使用旧制。故1钱＝3.72 g，1钱为10分，故1分＝0.372 g。按照《医学统旨》所载，清金化痰汤的组方应为：黄芩5.58 g、山栀子5.58 g、桔梗7.44 g、麦门冬去心3.72 g、桑白皮3.72 g、贝母3.72 g、知母3.72 g、瓜蒌仁炒3.72 g、橘红3.72 g、茯苓3.72 g、甘草1.49 g。加减：若病症出现痰中夹杂血丝则加天门冬3.72 g、阿胶3.72 g。煎服法：加两碗水400 mL，煎煮至8/10 320 mL，饭后服用。但经过现代沿革变化及道地药材质量等一系列问题的考虑，对使用剂量已多应用常规剂量10～15 g，具体药量的调整则依据各医家的经验及具体患者的病情变化而改变，煎服法则应用现代中药方剂的常规煎服方法。

3 应用清金化痰汤治疗慢性阻塞性肺疾病的临床疗效

慢性阻塞性肺疾病为呼吸系统常见病、多发病，发病率高，呈缓慢进行性发展，是高龄患者常见致死原因，可严重影响患者生存质量，造成社会经济负担，是重要的公共卫生问题，值得深入探讨研究。为了进一步治疗慢性阻塞性肺疾病，研究慢性阻塞性肺疾病的发病机制显得尤为重要，而提到其发病机制就不得不提及“气道黏液高分泌”这一概念。“气道黏液高分泌”是慢性阻塞性肺疾病十分重要的病理生理特征之一，可致气流受限气道受阻，进而产生包括胸闷气喘等在内的一系列临床症状，且黏液排出不畅可致细菌繁殖，造成反复感染促使其频繁发作，恶性循环；更有甚者，一旦肺功能进行性下降，甚至可出现呼吸衰竭，危及生命。“气道黏液的高分泌”可存在于疾病发生发展的各个阶段，是影响预后的危险因素，是慢性阻塞性疾病治疗中的重难点，也是治疗突破的关键，目前被大众广泛接受的共识中的治疗方向也多从此入手。

由中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病临床治疗指南》提示，其诊断金标准：肺功能检查吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气末容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）＜0.7即存在不完全可逆的气流受限。故针对此病，当以改善患者气流受限、气道受阻、抗感染、减少肺功能损伤等为目的，推荐应用抗胆碱类药物、β受体激动剂、糖皮质激素等药物[1]。现阶段临床广泛使用的常规药物，仍以支气管扩张剂、糖皮质激素及抗菌药物等为主，规范使用后在临床治疗中常可收到一定疗效。以支气管扩张剂为例，临床常选用舒利迭（沙美特罗/氟替卡松）。舒利迭是经气道给药的经典用药，含有长效β2受体激动剂及吸入性糖皮质激素。长效β受体激动剂作用于气道平滑肌β2肾上腺素受体，可扩张支气管并解除平滑肌痉挛。而糖皮质激素作为呼吸道疾病经典用药，可减少局部炎症反应，降低气道高反应性，更可减轻肺部毛细血管渗漏以及气道黏膜的水肿进而使气道保持通畅。上述二者联合使用具有良好协同作用，且经气道吸入高脂溶性药物更易穿透细胞膜进入膜内，避免血循环而直接作用于肺部且全身不良反应小，是临床长期实践下安全有效的治疗药物[2]。但诊疗过程中，伴随光谱抗生素以及激素等广泛长期使用，不仅极易出现耐药进而产生治疗效果的下降，更有患者因为对激素等药物的依赖而出现了大量包括消化道溃疡、骨质疏松在内的各种不良反应。

中医药治疗慢性肺系疾病具有独特优势，“急则治标、缓则治本”。应用中医药治本溯源，通过扶助正气，祛除邪气，使疾病从急性期趋于平稳，并改善患者一系列临床症状。中医将慢性阻塞性肺疾病常归于“喘病”“肺胀”“外感热病”“咳嗽病”等范畴，认为其发病不仅单发于“肺”，而多与“肺、脾、肾”三脏相关，常应用“温脾补肾法、金水相生法、培土生金法”等治疗此疾病，体现了中医药的整体观[3]。不仅如此，中医药因安全有效、不良反应小等特点，参与治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重也日益受到重视。清金化痰汤对于喘病尤其是喘病的热壅肺证，已显现出卓越疗效。贺生霞等[4]在慢性阻塞性急性加重患者中，对于常规西医治疗组以及西医治疗基础上联合清金化痰汤组进行比较，结果显示，应用清金化痰汤对于患者的临床血气结果与中医症候积分均有明显改善，治疗组总有效率为97.44%，明显高于对照组的83.33%。无独有偶，魏钢等[5]发现，联用清金化痰汤的治疗组，其临床有效率可达93.33%，而西药仅76.67%。同时众多研究同样也证实了联合清金化痰汤与单纯西药治疗相比，更能有效改善患者的肺功能水平[6-7]，减少患者呼吸困难发作频次，改善气道黏液高分泌状态[8-11]，改善患者血气分析中缺氧及二氧化碳潴留状况[12-13]，减少患者肺部感染及炎症反应，减少患者抗生素使用时间，缓解患者一系列临床症状[14]，恢复患者血氧分压水平，提高生活质量并延长生存期[15-16]，减少药物不良反应，减少患者病情控制时间缩短住院天数，使临床治疗效果显著提升[17]。

4 应用清金化痰汤治疗慢性阻塞性肺疾病的机制探索

慢性阻塞性肺疾病发病机制复杂，已有研究证实其与炎症反应、氧化应激等存在相关性，慢性阻塞性肺疾病急性加重期可致患者通气功能障碍、甚至引发呼吸衰竭，危及生命[18]。发挥中医药优势[19-20]，应用清金化痰汤可有效改善慢性阻塞性肺疾病，既往也存在众多机制相关的探索[21-22]，分析众多机制通路，主要是通过抑制气道黏液高分泌状态，从而达到一系列改善症状及预后的目的[23-25]。

4.1 清金化痰汤抑制气道上皮的自噬水平

通过观察清金化痰汤对慢性阻塞性肺疾病大鼠的自噬调节作用，探讨清金化痰汤对慢性阻塞性肺疾病大鼠炎症反应的影响[26]。采用50只无特定病原体（specific pathogen free，SPF）级雄性SD大鼠随机为正常组、模型组、清金化痰汤高、低剂量组以及罗红霉素组，研究后发现模型组自噬因子Beclin-1、LC3 mRNA表达升高，经清金化痰汤治疗能明显改善慢性阻塞性肺疾病大鼠气道上皮细胞自噬反应，使自噬表达明显减少；且通过Western blot验证了模型组自噬蛋白表达明显升高；而经清金化痰汤药物处理组自噬蛋白Beclin-1、LC3表达下降。ELASA法研究提示，模型组大鼠的炎症水平升高，应用清金化痰汤后大鼠气道上皮细胞内的炎症因子IL-6、IL-8含量均明显下降；故得出结论认为清金化痰汤能减轻大鼠的支气管炎症反应，其机制可能与清金化痰汤有效抑制气道上皮自噬水平相关。

4.2 清金化痰汤下调p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2蛋白及JAK2蛋白及基因表达，上调SOCS3蛋白及基因表达

为探讨清金化痰汤治疗慢阻肺的作用机制[27]，实验将40只大鼠随机分为空白组、模型组、西药组及中药低、高剂量组，采用烟熏及脂多糖气管滴入方法建立慢阻肺急性加重痰热郁肺大鼠模型。观察发现：各给药组大鼠肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中IL-1β、TNF-α含量明显降低，肺组织中酪氨酸激酶2（tyrosine kinase，JAK2）mRNA蛋白表达及检测磷酸化信号转导转录激活因子1（phosphorylated signal transduction transcription activator，p-STAT1）、磷酸化信号转导转录激活因子3（phosphorylated signal transduction transcription activator，p-STAT3）蛋白表达明显下降，而细胞因子信号抑制物3（suppressor of cytokine signaling，SOCS3）mRNA表达明显升高；故得出结论：清金化痰方治疗慢阻肺的作用机制可能是通过下调p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2蛋白及JAK2蛋白及基因表达、上调SOCS3蛋白及基因表达，从而抑制炎症反应，减轻肺组织的损伤。

4.3 清金化痰汤抑制TLR4、MUC5ac表达，降低BALF内炎性因子含量，改善气道内黏液高分泌状态，降低气道内炎症程度

为探讨清金化痰汤对慢阻肺模型大鼠气道炎症及气道黏液高分泌情况的影响作用[28]，实验选取SPF级Wistar雄性大鼠45只，随机数字表法将分为正常组、模型组和观察组；模型组呼气峰值流量（peak expiratory flow，PEF）、FEV1/FVC比正常组下降，TNF-α、IL-17及IL-8比正常组上升，观察组上升幅度低于模型组；模型组大鼠肺组织内TLR4、MUC5ac蛋白表达比正常组上升，观察组比模型组下降；模型组大鼠肺组织内TLR4、MUC5ac mRNA的相对表达量比正常组上升，观察组比模型组下降；得出结论：清金化痰汤治疗慢性阻塞性肺疾病的机制可能是有效抑制了慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺组织内TLR4、MUC5ac表达，同时可降低BALF内炎性因子含量，改善大鼠气道黏液高分泌状态，降低大鼠气道炎症反应。

5 清金化痰汤通过调控黏蛋白5AC表达，抑制气道黏液高分泌状态

应用清金化痰汤联合支气管肺泡灌洗组相对于未使用清金化痰汤组，能更有效下调黏蛋白5AC含量。对于单味药物的相关研究也同样可予以佐证，例如贝母提取物贝母辛可有效降低脂多糖诱导的慢阻肺模型大鼠气道上皮细胞中黏蛋白5AC表达；提取甘草中的甘草酸，可抑制人支气管上皮细胞16HBE中黏蛋白5AC高表达；桔梗可刺激SO2诱导的慢阻肺模型大鼠气道的黏蛋白分泌，而桔梗中的“桔梗皂苷D3及DEAPI桔梗苷”成分能抑制甲基苯胺诱导的支气管上皮细胞NCI-H292细胞株中黏蛋白5AC生成。更有研究显示：“下调肺组织P38MAPK/NF-κB信号通路或调控NE/EGFR/MAPK信号通路干预黏蛋白5AC表达；调节NE/MUC 5AC抑制气道黏液高分泌；下调维甲酸相关孤核受体γt（RORγt）蛋白表达可抑制黏蛋白5AC高表达”等，因此清金化痰汤可通过不同信号通路调控黏蛋白5AC表达，并抑制气道黏液的高分泌状态[29]。

6 清金化痰汤通过抑制EGFR下游ERK、p38信号通路，抑制气道黏液高分泌

通过在大鼠气管内滴注LPS联合烟熏法建立慢阻肺气道黏液高分泌模型，随机分为空白组、模型组、清金化痰汤组、克拉霉素组，经清金化痰汤治疗的大鼠气道上皮黏液腺体增生及P-p38、P-ERK、MUC5AC蛋白表达显著降低，P-JNK蛋白表达显著升高，肺组织EGFR、MUC5AC mRNA表达显著降低；故得出结论：清金化痰汤可能通过抑制EGFR下游ERK、p38信号通路，干预慢阻肺气道黏液高分泌。

7 结语与展望

随着世界气候环境变化，呼吸系统疾病的发病及死亡率亦逐年增加。伴随老龄化问题的不断加剧，老年呼吸道疾病的发病率居高不下。因呼吸道疾病而住院治疗或因呼吸道疾转归重症甚至病死亡的患者，已经成为医疗的重点关注对象；而其中慢性阻塞性肺疾病更是不容忽视的重要呼吸道疾病。对于慢性阻塞性肺疾病的治疗，现有的西医治疗仍存在一定局限，应用中医药联合西医治疗共同完善慢性阻塞性肺疾病的治疗确有实效：可有效改善患者肺功能水平，减少呼吸困难发作频次；改善气道黏液高分泌状态，改善缺氧及二氧化碳潴留；减少肺部感染及炎症反应，减少抗菌药物使用及住院时间，减少药物不良反应及毒副作用；改善临床症状，延长生存期，显著性提升治疗效果。

清金化痰汤作为治疗肺系疾病的经典名方，收录于国家中医药管理局《古代经典名方目录》，常用宇治疗由痰热壅肺所致的肺系疾病，参与治疗慢性阻塞性肺疾病拥有独特优势。现代研究中证实了其“抗炎、减轻气道黏液高分泌状态、松弛气管平滑肌、免疫调节”等作用，近年来关于其临床疗效及机制的研究逐渐增多。

综上所述，将经典名方不断传承与发展，需要无数医者潜心临床，在工作中不断积累经验，通过临床及机制研究探索，为循证医学提供更多证据。而这不仅是对经典名方的保护和发扬，还能完善慢性阻塞性肺疾病这一重要肺系疾病综合治疗，对中医药的规范化、国际化都具有重要意义。未来，期待更多研究涌现，弘扬祖国医学文化瑰宝，传承中医博大精深之奥义，探索中医特色诊疗之精妙，造福广大人民群众。