针灸治疗抑郁症作用机制研究进展

冯婿洋,王秋烜,韩景献,张雪竹

(1.天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300193;2.天津中医药大学,天津 301617)

抑郁症是一种常见的精神障碍类疾病,是社会心理疾病中的重要类型,表现为连续且长期的情绪低落、思维迟缓、食欲减退、耳鸣、幻听等[1-2],严重者自残自杀。抑郁症的发生常与遗传因素、脑功能核团的结构与功能、肠道微生物、细胞因子、神经免疫等有关[3]。西医治疗常用选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂与去甲肾上腺素再摄取抑制剂,但往往见效缓慢、不良反应多,因此亟须一种既疗效显著、不良反应少,又无成瘾性的治疗手段。大量的临床试验证明,针灸治疗抑郁症安全有效,能改善患者抑郁不安、悲观厌世的症状,因而逐渐受到更多关注。但目前针灸治疗抑郁症的相关机制尚不明确,本文总结近年来针灸治疗抑郁症的机制研究文献,具体如下。

1 针刺对神经递质及其受体的影响

抑郁症的早期研究主要集中在神经生化方面,神经递质及其受体的改变是国际上较为认可的发病机制。相关神经递质主要由以5-HT、去甲肾上腺素为代表的单胺类神经递质,以谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)为代表的氨基酸类神经递质,以及神经肽等组成,它们广泛存在于神经元或者效应器细胞中,起到传递信息的作用。

1.1 单胺类神经递质及其受体 “单胺类递质假说”是抑郁症发病机制的主要假说之一,该假说认为大脑中单胺类神经递质水平下降会引发抑郁症[4]。使用针刺联合中药治疗抑郁症,发现患者血清5-HT、多巴胺(DA)水平较治疗前显著升高,抑郁症状也有明显改善[5]。石学敏院士对卒中后抑郁患者采用“醒脑开窍针法”进行治疗,减轻患者抑郁程度的同时提高了血清单胺类神经递质含量[6]。使用“通督调神”针法治疗抑郁症大鼠发现,大鼠海马组织中单胺类递质含量升高,神经元结构损害减轻,大鼠抑郁行为得到缓解[7]。LI等[8]在针刺CUMS大鼠上星穴、大陵穴后发现,血清及海马体内DA和5-HT水平的下降都得到了改善。以上研究均可说明针刺对单胺类神经递质的水平具有调节作用。

此外,抑郁症的发病机制与神经递质受体的功能变化也存在联系[9],如5-HT1A受体与抑郁和认知行为有关。通过分析皮层、海马体、丘脑和下丘脑等25个参与调节5-HT1A受体激活的区域后发现,抑郁症模型大鼠的5-HT1A受体激活程度显著降低,而针刺可以增强其在大脑的表达,缓解抑郁症状,说明针灸治疗抑郁症的作用可能是通过调节5-HT受体而产生的。

1.2 氨基酸类神经递质 在“单胺类神经递质假说”指导用药下,仍有部分患者疗效不佳,随着单胺类神经递质水平的上升,其抗抑郁效果出现滞后现象,因此推测还有其他神经递质机制参与了抑郁症发病。研究显示抑郁症患者脑影像学存在Glu、GABA水平异常,因此有学者提出,调节氨基酸类神经递质含量可能有抗抑郁的作用[10]。

氨基酸类神经递质包括兴奋性神经递质(如Glu)及抑制性神经递质(如GABA),二者在中枢神经系统中动态平衡,在维持神经元正常生理活动中具有重要意义。针刺可通过调控GABA及Glu含量发挥抗抑郁作用[11]。使用针药结合治疗抑郁症患儿后,患儿血清中GABA含量升高,抑郁症状得到改善[12]。卒中后抑郁大鼠血清中Glu及GABA的含量低于正常值,使用“解郁安神针法”干预后,二者含量显著升高,行为学也有明显改善[13]。可见针刺可以通过平衡兴奋性与抑制性神经递质水平,改善抑郁症状。

1.3 神经肽Y 神经肽是存在于中枢神经和内分泌系统中由3个或以上的氨基酸组成,并参与信息传递的内源性活性物质,也称为肽类神经调质,如神经肽Y(NPY)。抑郁症患者的NPY水平相对较低,与症状严重程度成反比[14]。NPY可通过阻断去甲肾上腺素和5-HT的再摄取来缓解抑郁[15]。临床上使用针刺治疗脑卒中后抑郁患者,可通过提高NPY水平,缓解其抑郁症状[16]。使用针刺联合经颅磁刺激治疗也可明显升高患者NPY水平,改善其抑郁程度[17]。在注射皮质醇(CORT)制备大鼠模型前对大鼠的内关穴进行针刺,发现针刺后大鼠NPY表达增加,抑郁和焦虑行为减少[18]。以上提示,针灸对神经肽的影响机制可以作为抑郁症的靶点进行更深入的研究。

2 针刺对神经内分泌的影响

2.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴系统(HPA轴) HPA轴是腺体、激素和部分中脑三者相互作用的环路,能调节生理活动,且与精神疾病有关。当机体处于应激状态时会触发HPA轴级联响应,下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素分泌激素(CRH),再刺激垂体中促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后促进肾上腺皮质增生,分泌皮质激素,与下丘脑CRH的释放呈负反馈调节。

抑郁症患者的HPA轴功能亢进,具体表现为HPA轴相关激素CRH、ACTH及CORT含量增加,而过度的HPA反应会发展成重度抑郁症,甚至自杀[19]。针刺能够提高糖皮质激素受体(GR)蛋白活性,修复神经元,但是否因此而促使HPA轴功能恢复正常,有待进一步研究[20]。针刺还能调节上述三种激素水平,调整HPA轴功能[21]。对抑郁症大鼠进行“通督调神法”及“疏肝解郁法”针刺后发现,CRH、ACTH及CORT水平较前明显降低,大鼠的行为学指标也有所改善。c-jun氨基末端激酶(JNK)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的主要成分,参与细胞分化、细胞凋亡和机体应激反应过程。JNK信号通路的基因畸变与精神类疾病相关联,能调控下游有关神经突触可塑性、神经炎症、糖皮质激素受体抵抗等有关的信号通路。通过应激手段激活海马JNK信号通路,相关激素水平升高,HPA轴紊乱,大鼠出现抑郁行为后,针刺内关、三阴交两穴,发现阻断JNK通路加用电针与单纯阻断JNK通路相比,前者激素含量显著降低,提示针刺可调控JNK信号通路的活性,下调ACTH、CORT和CRH激素水平,恢复HPA轴的稳定,从而改善抑郁症状。以上结果证明电针对抑郁症的治疗作用可能是通过干预JNK信号通路发挥调节HPA轴功能来实现的[22]。由此可见,针刺能通过干预HPA轴的反馈紊乱改善抑郁。

2.2 下丘脑-垂体-甲状腺轴系统(HPT轴) 当血液中游离的甲状腺激素(TH)减少时,下丘脑会释放促甲状腺激素释放激素(TRH)来刺激垂体分泌促甲状腺激素(TSH),进一步刺激甲状腺产生TH。而当TH分泌达到一定水平时,通过负反馈调节来抑制TSH和TRH的分泌,以此维持血液中TH水平的相对稳定,这一甲状腺激素分泌环路称为HPT轴。有学者提出HPT轴功能减退学说,认为甲状腺功能低下与抑郁症的发生有关[23]。使用麦粒灸对抑郁伴有甲状腺功能减退的大鼠进行为期4周的干预,结果发现麦粒灸不仅改善了甲状腺的功能,还缓解了抑郁行为,推测灸法可以通过改善甲状腺激素含量,调节HPT轴功能来抗抑郁[24]。

3 针刺对脑肠轴的影响

脑肠轴是肠道和大脑之间的信号双向传导通路。肠道中的微生物可以通过脑肠轴上行通路作用于中枢神经系统,同时大脑中枢也通过下行通路调节肠道功能。当肠道菌群紊乱时,诱发机体免疫反应,释放大量炎性因子,引发抑郁症。有研究者基于脑肠轴理论将手太阳小肠经、手阳明大肠经的募穴“关元”与“天枢”作为主穴,曲池、足三里、上巨虚作为配穴,以调理肠道为要,加以百会治疗脑部疾病,既呼应了针刺“经脉所过,主治所及”的原则,又符合中医“水谷”和“神”相互为用的观点[25],此种取穴方法颇有成效,可减少抑郁症复发。“醒脑调枢”针刺法也与此观点不谋而合,中医认为抑郁症病机为“脑神失司,枢机不利”,认为脑和肠道存在联系,针刺通过调理脾胃气机升降而调节肠道微生物菌群[26],还可通过脑肠轴的上行、下行通路改善抑郁症状[27]。

脑肠肽是在胃肠和大脑中枢神经系统中双重分布的激素,它既能改善肠胃功能,也参与神经系统对肠胃生理活动的调节,与脑肠轴的功能密切相关。研究提示抑郁大鼠结肠黏膜与下丘脑激素分泌紊乱有关,而针刺可以改善这种失衡,调节脑肠肽的含量,因此推测针刺治疗抑郁症可能是通过调节脑肠轴中脑肠肽的作用实现的。因此从调节肠道微生物菌群入手,维持脑肠轴的平衡,可能是针刺治疗抑郁症的有效靶点。

4 针刺对炎性细胞因子的影响

“抑郁症的炎性应答系统模型”认为抑郁症与炎性反应的激活有关,促炎细胞因子作用于中枢神经系统,导致与抑郁症相关的各种行为、神经内分泌及神经生化改变,从而导致抑郁的发生。该假说也叫做“抑郁症的细胞因子假说”,后期大量的研究也逐步证实了这一观点。

NLRP3炎性小体能调节促炎症蛋白酶Caspase-1的活化,促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌,产生相应的成熟细胞因子,调节Caspase-1诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡,在炎症方面发挥重要作用。NLRP3炎性小体在与抑郁症相关的重要脑区表达,是抑郁症的潜在标志物。当机体受到刺激时,NLRP3炎性小体会被激活,进而促进释放成熟的炎性因子,启动炎性反应,引起抑郁症的发生。针刺可抑制NLRP3小体活化,炎性因子的释放减少,炎症反应减轻,抑郁状态得到缓解。在慢性应激状态下,大鼠白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α水平升高,大鼠出现抑郁症状,针刺后上述炎性因子含量降低,抑郁症状也得到改善[28]。针刺抑郁症患者的百会及足三里穴6周后发现,患者抑郁症状减轻,IL-1β、IL-6水平也有所降低[29]。因此推测,针灸治疗抑郁症机制可能与抑制NLRP3炎性小体激活,减少炎性因子释放有关。

5 针刺对线粒体稳态的影响

线粒体是细胞的能量代谢工厂,为生命活动提供能量。线粒体通过生物发生和自噬进行连续裂变和融合,以保持自身稳态,包括线粒体吞噬、线粒体氧化应激、线粒体形成等。抑郁症患者的线粒体形态和功能发生改变,导致代谢出现紊乱,氧化应激、炎症和凋亡增加,神经递质异常合成和释放,影响神经信号的传输和大脑区域之间的通信,影响情绪和认知功能[30]。调节线粒体稳态是预防和治疗抑郁症的关键。针刺抑郁症大鼠上星、风府穴发现,大鼠在强迫游泳中的不动时间缩短,参与自噬小体构成的LC3蛋白与mRNA表达显著降低,线粒体标志物TOM20和线粒体氧化磷酸化标志酶COX Ⅳ的表达显著降低,说明针刺可以通过改善自噬体降解受阻,清除受损的线粒体,保护海马体,缓解抑郁症状。

6 针刺对氧化应激的影响

大脑具有高氧化代谢、低抗氧的特点,对氧化应激损伤十分敏感,而在抑郁症患者脑内与活性氧相关的酶水平高于正常值,因此氧化应激在抑郁症的发生中起到重要作用。核因子E2相关因子2(Nrf2)是一种转录因子,血红素加氧酶1(HO-1)是一种具有抗炎和抗氧化应激作用的酶,激活的Nrf2/HO-1信号通路可有效降低炎性因子以及活性氧(ROS)的水平,对缓解抑郁有良好的效果[31]。针刺抑郁症大鼠的上星和风府穴,发现大鼠FST的不动时间减少,ROS和H2O2等氧化应激产物含量显著降低,Nrf2、HO-1表达提高,且干预组神经细胞数量更多,说明针刺改善大鼠的抑郁样行为与调节海马体的氧化应激有关,针灸通过Nrf2/HO-1信号通路减少氧化应激产物,从而产生抗抑郁作用[32]。

7 其他方面

7.1 针刺对神经周围网的影响 周围神经网(PNN)是中枢神经系统细胞外基质中发现的特殊结构,与中枢神经系统的突触可塑性密切相关。研究表明,内侧前额叶皮层中的PNN可调节神经可塑性,这表明异常的PNN水平可能与抑郁症的发病机制有关。有研究使用电针针刺抑郁模型大鼠百会、印堂穴,结果显示电针可以逆转PNNs+细胞密度的下降,增加PNN成分蛋白的表达,缓解抑郁症状[33]。

7.2 针刺对细胞焦亡的影响 细胞焦亡是依赖于炎性半胱天冬酶(Caspase)和GSDMs蛋白家族产生的,与炎症有关的程序性细胞死亡。细胞受到刺激后,炎性小体被激活,导致下游Caspase-1激活释放IL-1β和IL-18,并促进其成熟,这些炎症因子释放后诱发炎症,引起抑郁症。有研究发现抑郁症儿童的细胞存在过早衰老、焦亡现象,而抑郁症小鼠也发现有星形胶质细胞的焦亡[34]。目前已有研究证明,针灸对细胞焦亡通路的激活以及炎性因子的释放具有一定的调控作用,提示调节细胞焦亡相关炎性信号通路可能是针灸治疗抑郁症的重要效应机制。

针刺可通过抑制细胞焦亡信号通路的关键蛋白GSDMD调控细胞焦亡。研究发现[35],抑郁小鼠CA1区树突棘密度减少,说明海马突触受到可塑性损伤,通过电针干预后,小鼠的抑郁行为得到改善,CA1区树突棘密度明显增加、海马组织中CASP-1/GSDMD信号通路蛋白相关蛋白表达水平下降、小胶质细胞标志物Iba-1表达显著减少,提示电针干预可缓解小鼠的抑郁样行为,其机制可能与电针抑制CASP-1/GSDMD细胞焦亡信号通路及改善突触可塑性有关。

7.3 针刺对脑源性神经营养因子与海马星形胶质细胞的影响 最新研究显示,脑源性神经营养因子(BNDF)水平的下降与抑郁症状频率增加有关,表明BNDF可能也参与了抑郁症的发病。针刺后抑郁症大鼠BNDF含量升高,行为学指标得到改善[36]。海马星形胶质细胞(As)是神经系统中数量最多的一类细胞,用于维持神经系统内环境的稳定。研究发现抑郁症患者的As数量明显下降,胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是As的特征标记物,抑郁症患者的星形胶质细胞密度和GFAP面积分数均显著下降[37]。综上,针灸能抑制BNDF水平下降,降低抑郁症的发作频率,也能改善因抑郁症导致的As神经元细胞数量下降,缓解抑郁症状。

8 小 结

抑郁症发病与中枢神经系统中神经递质及其受体、神经内分泌、脑肠轴、炎性细胞因子的变化等密切相关。心理教育合并西药治疗是目前较为常见的治疗手段,但由于抑郁症发病机制较为复杂,疗效不一,因此寻找更为安全可靠的治疗方案是如今面临的主要问题。针刺对抑郁症的调节作用是多系统、多靶点的调控。针灸可通过调节神经递质的水平、脑肠轴稳态、炎性反应等途径缓解抑郁症状,也可以从调控线粒体稳态、细胞焦亡、周围神经网、氧化应激方面发挥作用。