弥散张量成像评估终末期肾病继发甲状旁腺功能亢进症患者认知及脑白质损伤

单艳棋,徐佳佳,苏莲子,赵 茹,邹立巍,王龙胜,2*

(1.安徽医科大学第二附属医院放射科,安徽 合肥 230601;2.安徽医科大学影像研究中心,安徽 合肥 230032)

甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism,HPT)为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)常见并发症,可增加治疗CKD难度及并发心血管疾病风险而致死亡率升高,至2040年可能成为全球第五大死因[1]。CKD、尤其终末期患者普遍存在不同领域认知功能损伤,包括注意力、记忆力、执行能力及空间视觉能力[2],且与阿尔茨海默病、痴呆及抑郁风险增加相关[3],进而影响治疗基础疾病效果、降低患者生活质量[4]。同时,全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)升高亦可导致脑损伤及认知功能损伤[5-6]。CHOU等[7]报道,因继发性HPT(secondary HPT,SHPT)而被切除120 mg甲状旁腺组织后16周,患者血清钙、磷及甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平减低,而认知功能评分升高。既往多项研究[8-12]以无创MR技术揭示了终末期肾病(ending-stage renal disease,ESRD)脑结构及功能改变,但少见针对CKD SHPT患者的脑结构研究。本研究采用弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)评估ESRD SHPT患者认知及脑白质微结构改变。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年5月—2016年6月于安徽医科大学第二附属医院接受治疗的50例ESRD患者;将其中25例SHPT归为SHPT组,男14例、女11例,年龄30～51岁、中位年龄41.0(35.5,49.0)岁,受教育年限9.0(6.0,11.0)年,病程38.0(26.0,55.5)个月;以25例未继发HPT者为对照组,男15例、女10例,年龄32～56岁、中位年龄42.0(36.0,47.5)岁,受教育年限9.0(6.0,11.0)年,病程34.0(24.5,51.5)个月。排除标准:①左利手;②既往脑外伤、脑肿瘤、脑卒中病史;③精神疾病、酗酒及不良药物使用史;④文盲,智力、听力或视力障碍。本研究获得院伦理委员会批准[安医二附院伦审-PJ2016-05-05(快)],检查前所有患者均签署知情同意书。记录简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)评分及实验室检查结果。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Verio 3.0T MR仪、8通道头部线圈。嘱患者仰卧,常规采集颅脑MR T1WI、T2WI,行液体衰减反转恢复及弥散加权成像,以除外颅内结构性病变;以磁化准备快速梯度回波(magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo,MP RAGE)序列采集176层矢状位3D结构图像,TR 2 300 ms,TE 2.27 ms,层厚1.0 mm,层间距0,FOV 250 mm×250 mm;以单次激发自旋回波-平面成像(spin echo-echo planar imaging,SE-EPI)行DTI,采集50层全脑轴位图像,TR 8 400 ms,TE 84 ms,FOV 256 mm×256 mm,矩阵128×128,体素2 mm×2 mm×2 mm,32个弥散方向,b=0、1 000 s/mm2,层厚3.0 mm,层间距0。

1.3 数据处理 由2名具有3年以上工作经验的放射科医师以dcm2niigui软件对DTI原始图像进行格式转换。应用FMRIB Software Library 4.1.7软件(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)预处理图像,以其中的FMRIB Diffusion Toolbox软件包行涡流校正、提取脑结构,在其中1幅b=0图像中运行BET,创建1个脑罩;利用DTIfit计算弥散张量模型,获得各向异性分数(fraction anisotropy,FA)、平均弥散率(mean diffusivity,MD)、轴向弥散率(axial diffusivity,AD)及径向弥散率(radial diffusivity,RD)数据。以基于白质骨架的弥散统计分析(tract-based spatial statistics,TBSS)模板进行体素统计分析,将FA数据配准至1 mm×1 mm×1 mm蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)空间,创建平均FA图像和平均FA骨架(阈值为0.2)。将全部50例患者的FA数据投射于FA骨架,并以相同的非线性变换矩阵将其他非FA图像投射于骨架,利用TBSS对DTI参数进行体素分析。以一般线性模型框架(5 000个随机排列)的双样本t检验对DTI参数进行组间比较。采用无阈值聚类增强,设阈值为0.95,以获得组间聚类的显著差异,并以FWE(family wise error)法进行校正。采用约翰霍普金斯大学JHU-ICBM-DTI-81白质图谱对组间存在显著差异脑区进行解剖定位。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0统计分析软件。以中位数(上下四分位数)表示非正态分布的计量资料,行非参数检验;以χ2检验比较组间性别。采用Spearman相关分析评估SHPT组MMSE评分与临床指标及组间存在差异脑区DTI参数的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 组间性别、年龄、受教育年限及病程差异均无统计学意义(χ2=0.77,P=0.49;Z=0.78、0.01、0.42,P=0.94、0.96、0.67)。SHPT组MMSE评分低于对照组[24(21,25)分vs.29(29,30)分,Z=6.14,P<0.01];其血清钙、iPTH水平均高于对照组(P均<0.05),见表1。

表1 SHPT组与对照组ESRD患者实验室指标比较

2.2 DTI 相比对照组,SHPT组双侧上纵束、下纵束、额枕下束(inferior fronto-occipital fasciculus,IFOF)、胼胝体(体部、压部及膝)、胼胝体辐射额部(forceps minor,FM)、前放射冠及后放射冠、丘脑前辐射及后辐射、内外囊、海马、小脑中脚及皮质脊髓束FA减低(P均<0.05,图1),双侧上纵束、IFOF、丘脑前辐射及后辐射(以右侧为主)、FM、内外囊(以右侧为主)、小脑中脚及下脚、皮质脊髓束(以右侧为主)、胼胝体(体部、压部及膝、右侧下纵束、上放射冠及钩束)AD减低(P均<0.05,图2),而胼胝体[体部(以右侧为主)、压部(以右侧为主)及膝]RD升高(P均<0.05,图3)。组间各脑区MD差异无统计学意义(P均>0.05)。

图1 SHPT组相比对照组FA减低脑区(蓝色)示意图 (绿色区域代表组间无差异脑区)

图2 SHPT组相比对照组AD减低脑区(红色)示意图 (绿色区域代表组间无差异脑区)

图3 SHPT组相比对照组RD升高脑区(黄-红色)示意图 (绿色区域代表组间无差异脑区)

2.3 相关性分析 SHPT组MMSE评分与iPTH水平呈负相关(r=-0.800,P<0.01),其血清钙水平与右侧钩状束FA及AD均呈负相关(r=-0.620、-0.409,P均<0.05),血清磷酸盐水平与左侧上纵束、左侧下纵束、左侧IFOF FA均呈负相关(r=-0.448、-0.435、-0.449,P均<0.05),与双侧下额枕束RD均呈正相关(左侧r=0.480,P=0.015;右侧r=0.502,P=0.011),血清肌酐水平与左侧钩状束、右侧海马、左侧皮质脊髓束FA均呈负相关(r=-0.408、-0.429、-0.417,P均<0.05),与右侧海马AD呈负相关(r=-0.469,P=0.018)。

3 讨论

DTI可用于测量体内水分子定向扩散,特别适用于评估脑白质。FA是DTI的主要定量指标之一,其值减低提示脑白质纤维束轴突膜可能出现损伤、轴突密度或一致性减低。本研究结果显示,相比对照组,SHPT组双侧大脑半球、小脑及脑干对称且弥漫性FA减低。AD反映水分子沿脑白质纤维束长轴的弥散程度,与轴索损伤有关;RD反映水分子沿脑白质纤维束垂直方向的弥散程度,与髓鞘损伤有关[12]。本研究中,相比对照组,SHPT组双侧大脑半球、脑干及小脑弥漫性AD减低而RD升高区域较局限,提示相比单纯ESRD,ESRD合并PTH升高主要引起更加严重的脑白质纤维束轴突损伤而髓鞘损伤相对轻微,且轴突及髓鞘损伤具有偏侧性,以右侧为主。

SHPT是低钙血症刺激甲状旁腺增生肥大、分泌过多甲状旁腺激素所致临床综合征,多见于CKD或其他原因引起的维生素D缺乏症,患者血钙水平一般正常或偏低而血磷水平升高。PTH对中枢神经系统功能具有明确影响;甲状旁腺切除术可用于限制钙水平升高、神经递质分泌紊乱[13]及改善认知功能[7]。PTH影响中枢神经的机制十分复杂,其最主要路径可能是影响钙代谢平衡。作为信号通路的第一信使,Ca2+直接参与神经元活动,释放神经递质依赖于细胞内钙浓度梯度[14];另一方面,钙负荷增加可能加速血管钙化,既往研究[3]表明,HPT与血管内皮损伤加重有关,后者可致缺血性卒中、出血性卒中事件、小血管疾病而影响脑功能、增加残疾和死亡率。代谢性疾病所致脑组织异常通常为对称性。既往研究[10-12]显示ESRD患者脑白质微结构多存在对称性异常。而本研究发现,相比对照组,SHPT组脑组织轴索和髓鞘损伤以右侧为著,与上述研究有所不同,有待后续进一步探索。

本研究未发现iPTH水平与组间存在差异脑区的DTI参数直接相关,但SHPT组血清钙、磷酸盐及肌酐水平与部分脑区FA、AD及RD相关,提示ESRD继发HPT后脑白质损伤为基础慢性肾病及SHPT引起的代谢紊乱双重作用所致,且PTH并非直接作用于大脑,而更可能通过引起钙、磷紊乱间接对脑组织造成影响。

综上,ESRD SHPT患者认知功能及脑白质微结构均出现损伤,且脑白质微结构损伤广泛累及脑干及小脑,以轴突损伤为主并具有偏侧性,且与血清钙、磷酸盐及肌酐水平相关。但本研究为单中心回顾性分析,且样本量小,未来将通过扩大样本量、行多中心前瞻性研究进一步观察。

利益冲突:全体作者声明无利益冲突。

作者贡献:单艳棋研究设计和实施、撰写论文;徐佳佳、苏莲子研究实施、图像分析;赵茹统计分析;邹立巍研究设计、图像分析;王龙胜研究设计、指导。