PET研究慢性疲劳综合征中枢机制现状

李彬彬,冯楚文,2,孙忠人,陈 涛,屈媛媛,孙维伯,王玉琳,王庆勇,邵玉莹,鲁 菁,杨添淞2,*

[1.黑龙江中医药大学研究生学院,黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第一医院针灸科,黑龙江 哈尔滨 150040;3.黑龙江针灸临床(脑病)神经生物学省重点实验室,黑龙江 哈尔滨 150040;4.哈尔滨医科大学第一临床医学院,黑龙江 哈尔滨 150081;5.黑龙江中医药大学附属第二医院针灸科,黑龙江 哈尔滨 150001]

慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome,CFS)又称肌痛性脑脊髓炎(myalgic encephalomyelitis,ME),表现为长期存在(6个月以上)、可致日常生活能力受损且无法解释的重度疲劳及劳累后不适,且经休息和睡眠难以缓解,常伴认知功能障碍和直立不耐受[1]。目前CFS病因和发病机制尚不明确,但已知其存在中枢神经系统异常[2-4]。本文就相关PET研究现状进行综述。

1 脑葡萄糖代谢

18F-FDG作为葡萄糖类似物可借细胞膜上葡萄糖转运蛋白进入细胞,并因无法参与下一步生化反应而滞留其中;PET可通过识别18F-FDG显示脑部葡萄糖代谢情况,如TIRELLI等[5]发现CFS患者右额中部皮质和脑干糖代谢显著降低。CFS患者脑部代谢可能降低,不同功能区低代谢可能与不同临床症状相关,但脑部代谢正常不能排除CFS。SIESSMEIER等[6]观察26例CFS,发现其中12例双侧扣带回及邻近内侧皮质区糖代谢降低(准分数图中超50个相邻像素标准分数大于2)且5例伴眶额区/额底皮质糖代谢降低,另2例楔叶和楔前叶代谢降低;右内眶额、右内颞上回及前扣带回代谢降低与抑郁症严重程度相关,双侧内颞叶与小脑交界处葡萄糖代谢降低与焦虑相关。个案报道[7]显示1例CFS治疗前双侧杏仁核(以右侧明显)和海马体/海马旁区域及双侧基底神经节、丘脑、中脑和小脑代谢降低;1例后部皮质区域(楔前叶、顶叶、颞叶和枕叶)、杏仁核-海马复合体和小脑存在广泛代谢降低[8]。

2 中枢神经炎症机制

神经炎症反应一直是CFS生物标志物和发病机制的研究焦点[9-11]。18 kDa转位蛋白(18 kDa translocator protein,TSPO)被视为神经炎症信号,参与中枢神经系统中类固醇合成并调节神经胶质激活;利用放射性核素标记配体与TSPO特异性结合可检测中枢神经系统炎症[12];但存在缺乏细胞特异性、无法评估免疫反应利弊等局限性。NAKATOMI等[13]采用第一代TSPO示踪剂11C-(R)-PK11195行PET对比观察9例CFS患者[病程(5.2±7.3)年]及与之年龄和性别相匹配的10名健康成人,发现前者扣带回、海马、丘脑、中脑和脑桥11C-(R)-PK11195非可置换结合力(nondisplaceable binding potential,BPND)高于后者;CFS患者11C-(R)-PK11195 BPND峰值位于左丘脑髓板内核和中脑,提示CFS患者存在中枢神经炎症[14-18]。而RAIJMAKERS等[19]对9例CFS、10例Q热疲劳综合征及9名健康人行11C-PK11195 PET显像结果显示,CFS患者各脑区BPND平均值稍低于健康人但差异无统计学意义,其疲劳严重程度与尾状核BPND值呈负相关。利用靶向嘌呤能P2X7受体、环氧化酶和大麻素受体2等新型神经炎症示踪剂[20]有望进一步探索CFS中枢神经炎症机制。

3 中枢神经递质机制

CFS存在神经递质系统异常[21]。神经递质失调与CFS临床表现密切相关,且是药物干预的关键;现有相关PET研究主要集中于5-羟色胺、胆碱能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能等神经递质。

5-羟色胺系统具有中枢调节作用,可能涉及CFS病理机制、影响疾病进程。11C-(+)-McN5652是5-羟色胺转运蛋白的放射性配体;CFS患者前扣带回皮质吻侧部11C-(+)-McN5652结合力显著降低[22]。11C-WAY100635 PET研究[23]显示CFS患者脑部11C-WAY100635结合力普遍降低,以双侧海马为著。

胆碱能系统参与认知功能、快速眼动睡眠和运动控制等[24]。YAMAMOTO等[25]通过PET观察血清毒蕈碱型乙酰胆碱受体(muscarinic cholinergic receptor,mAChR)自身抗体对CFS患者脑功能的影响,结果显示抗体阴性CFS组与对照组BPND无显著差异;相比上述2组,抗体阳性CFS组前额皮质、眶额区、前扣带回、颞叶、顶叶、枕叶皮质、纹状体、丘脑、杏仁核及脑干BPND降低,而抗体阴性与阳性CFS组间患者认知功能无显著差异。利用18F-FEOBV[26]和18F-ASEM[27]等新型胆碱能示踪剂可进一步观察中枢胆碱能系统与CFS症状的相关性,为PET研究CFS中枢神经系统机制提供更多选择。

不同神经递质系统之间的相互作用也是选择PET示踪剂的因素之一[28]。选择何种示踪剂及如何分析各指标之间变化的关联性对于阐释CFS中枢神经机制具有重要意义。谷氨酸能系统在支持高级认知功能方面发挥着核心作用。γ-氨基丁酸能系统代表脑部主要抑制性神经递质系统,对于调节认知控制和工作记忆功能振荡动力学具有重要作用。CFS患者脑部谷氨酸能和γ-氨基丁酸能系统可能存在异常。部分CFS患者血清乙酰肉碱水平减低,且与患者疲劳评分相关[29]。经乙酰肉碱治疗后,CFS患者疲劳和注意力不集中症状有所改善[30]。2-11C-acetyl-L-carnitine PET成像显示CFS患者前额叶和颞叶皮质、扣带回和小脑乙酰肉碱摄取显著减少[31]。针对谷氨酸能系统的18F-FPEB和18F-FIMX及针对γ-氨基丁酸能系统的11C-flumazenil已用于神经系统研究[32-34],有望直接观察CFS患者谷氨酸能和γ-氨基丁酸能系统改变而改善对CFS中枢发病机制的理解并加速新型生物学标志物和治疗方法的发掘。

4 中枢线粒体/能量代谢异常机制

中枢线粒体异常可能是CFS发病机制之一。CFS患者血浆或周围组织中线粒体的脱氧核糖核酸、信使核糖核酸、代谢物和酶,以及线粒体呼吸功能等存在异常[35-46],而血液生物能量分析与脑部线粒体功能和代谢检测结果呈正相关[47]。线粒体呼吸链复合酶Ⅰ( mitochondrial respiratory complex Ⅰ,MCⅠ)是脑部生物能量学的重要调节器,可维持细胞钙稳态,产生活性氧和活性氮,以及调节细胞凋亡[48]。动物研究[49]发现CFS大鼠模型前额叶皮质MCⅠ、Ⅱ、Ⅳ和Ⅴ活性显著降低。目前CFS线粒体功能障碍研究开展较少且设计多样,而生化实验结果易受多种因素影响,多依赖间接方法在体评估脑线粒体,其准确性有限。靶向MCⅠ PET可在一定程度上解决上述问题。18F-BCPP-EF示踪剂的研发,使非侵入性在体定量评估MCⅠ活性成为可能[50],有利于动态观察CFS患者线粒体异常。此外,线粒体呼吸链的其他成分如复合酶Ⅱ～Ⅴ、泛醌和细胞色素C也可作为评估线粒体功能的合格靶点[51],如11C-ubiquinol-10和11C-ubiquinone-10可用于泛醌成像[52]。应加大力度针对以上靶点、尤其线粒体呼吸链复合酶Ⅴ研发示踪剂,以通过临床纵向研究全面观察CFS中枢线粒体异常。

5 小结

目前PET CFS研究存在示踪剂靶点覆盖面较窄、费用昂贵,对CFS病因学和病理生理学认识不足,缺乏标准化及结果质量不高等问题。可通过计算血脑屏障渗透率建模工具、结合高通量筛选提高效率以开发和验证示踪剂,加强开发中枢神经PET处理系统以提高图像分辨率、灵敏度并缩短扫描时间;以多中心、大数据、前瞻性研究进行多模态纵向跟踪分析,全面观察CFS脑葡萄糖代谢改变、神经炎症、氧化应激、神经递质异常和线粒体功能障碍之间的网络关系并进行细化研究。

利益冲突:全体作者声明无利益冲突。

作者贡献:李彬彬查阅文献、撰写文章;冯楚文经费支持;孙忠人、陈涛、屈媛媛、孙维伯、王玉琳、王庆勇、邵玉莹和鲁菁修改、审阅文章;杨添淞指导、经费支持。