从神经炎症角度论丹栀逍遥散抗抑郁作用机制的研究进展

吴梦迪，刘黎明，苏 攀，许二平

河南中医药大学中医药科学院，豫药全产业链研发河南省协同创新中心，河南 郑州 450046

抑郁症以显著而持久的情绪感受失落和思维认知障碍为主要临床特征，可伴随幻觉、妄想等精神病性症状，严重时存在自伤、自杀行为，当前抑郁症已成为全球自杀率增高的主要原因[1]。抑郁症病因复杂，临床症状多样，其确切的发病机制暂无定论，其中长期慢性应激（生活压力、社交障碍、居住环境等）是抑郁症的主要致病因素[2]。近年来，大量研究表明长期慢性应激、免疫系统紊乱与抑郁症具有紧密联系[3-5]，长期慢性应激造成外周免疫系统紊乱，血清炎症因子增多，血脑屏障通透性增加，脑内炎症因子骤增，触发神经炎症瀑布，损伤神经元正常功能，致使抑郁症的病理发生[6]。越来越多的证据也证实过度的神经炎症是抑郁症的重要致病因素[7-9]，脑内促炎因子水平升高导致抑郁症的形成[10-12]。因此，长期慢性应激引起的神经炎症调控紊乱是抑郁症病理发生的关键环节。

中医理论将抑郁症归于“郁证”，郁证的发病原因繁多，通常所说的肝失疏泄为其主要病因病机，其中“气郁化火证”为临床常见证型，多由肝气郁积日久，气机宣发疏降不利，导致气郁化火，使肝火循冲脉上逆所致[13]，而“慢性应激”与肝郁有着本然一致性[14]，因此应激诱导的神经免疫炎症反应是肝火上炎的免疫学基础，肝郁化火是肝气郁结向肝火上炎（肝火炽盛）发展的中间阶段，与神经免疫炎症反应关系密切。临床回顾性研究表明汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）评分与血液白细胞计数值及纤维蛋白原值呈正相关，表明患者抑郁程度越高，炎症反应越严重[15]。

目前，临床常用抗抑郁药物主要是5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性5-HT 再摄取抑制剂和褪黑素受体激动剂类药物[16-17]。《抗抑郁药品临床综合评价专家共识》[18]共介绍了11 种临床抗抑郁药品（如艾司西酞普兰、帕罗西汀、文拉法辛、度洛西汀、阿戈美拉汀等），但普遍存在不良反应大、复发率高、易耐药等局限性[16-17]。中医药方剂凭借合理配伍和契合病因的特性，在治疗抑郁症中体现出更全面、更显著、不良反应少等诸多优势[19]。其中，经方丹栀逍遥散在通过抑制神经炎症表现出显著的抗抑郁疗效[20-21]，且方中药对及中药核心活性成分也表现出显著改善抑郁样行为的作用[22-23]。因此，本文从神经炎症角度对丹栀逍遥散、方中药对及核心抗炎活性成分如何通过调节炎症反应，进而发挥抗抑郁功效的作用机制进行综述，为丹栀逍遥散及其类方的进一步推广和应用提供科学依据，也为推动中医药抗抑郁研究现代化发展提供支撑。

1 抑郁症与神经炎症假说

目前抑郁症的发病机制假说主要包括神经炎症假说、单胺假说、神经营养因子紊乱假说和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴失调假说等[24]。自Smith 等[25]最先于1991年提出炎症可能参与抑郁症病理生理过程的假说以来，越来越多的证据表明神经炎症在抑郁症进展中具有重要作用，神经炎症通常指中枢神经系统组织内的炎症。临床研究对比10 例健康者与10 例抑郁症患者的神经炎症水平，发现抑郁症患者的神经炎症水平均呈现显著提高态势[26]。在转录水平，白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）基因的功能等位变异增加了抑郁症的患病风险，且与抗抑郁治疗的反应性降低密切相关[27-28]。流行病学研究报告也表明抑郁症和炎性疾病间存在高合并率[29]。社会压力应激诱导脑内小胶质细胞过度释放促炎因子，产生神经毒性反应，降低前列腺素依赖性的纹状体神经元兴奋性，导致抑郁症状的发生[30-31]。抑郁症自杀受害者尸检研究发现，大脑内IL-6mRNA表达增加，Brodmann 脑区中IL-6、IL-1β 和TNFα 的水平显著升高，表明抑郁症和神经炎症间存在紧密的联系[32]。Setiawan 等[33]和Hannestad 等[34]使用正电子发射断层扫描受试者的大脑，发现抑郁患者表现出显著的神经炎症症状。Raison 等[35]发现使用抑郁诱导药物α 干扰素的受试者抑郁评分显著升高，血浆和脑脊液中犬尿氨酸/色氨酸的值增加，犬尿氨酸/色氨酸是犬尿氨酸炎症通路激活指标，并与抑郁症状的严重程度相关。抑郁症患者的炎症标志物如IL-6、TNF-α 和C-反应蛋白（Creactive protein，CRP）均显著升高，此外患者体内炎症反应还与HPA 轴过度活跃、神经可塑性、5-HT/犬尿氨酸通路共存[36]。越来越多的动物研究也表明抑郁症与神经炎症的紧密相关性。研究表明，大鼠脑室内注射脂多糖或促炎因子（IL-1β、TNFα）可诱发抑郁样行为，而脑室内注射促炎因子拮抗剂则显著改善抑郁样行为[37]。此外，临床使用抗抑郁药物可显著减轻神经炎症，且一些具有抗炎性能的药物也表现出显著抗抑郁功效[38]。综上，长期慢性应激触发外周炎症，导致血脑屏障通透性增加，使促炎因子涌入脑内，引起中枢神经系统的炎症瀑布，进而诱发抑郁症的发生[39-41]。

小胶质细胞作为脑内固有的免疫应答巨噬细胞，约占脑细胞的10%，在神经炎症调控中具有重要作用[42-43]。激活的小胶质细胞可分为M1和M2型，M1型小胶质细胞被诱导型一氧化氮合酶、CD16、CD32、CD68 等蛋白分子的表达激活，激活后大量合成分泌IL-1β、TNF-α 与IL-6 等促炎因子，直接损伤神经元正常功能，降低脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）释放，抑制神经发生，使中枢神经系统认知功能恶化，加剧患者的抑郁程度[44]。M2型小胶质细胞的表型标志物包括CD163、CD206、CD301 和重组人精氨酸酶1，M2型激活后合成分泌IL-4、IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抗炎因子，产生神经保护效应[45]。抑郁症自杀患者的大脑皮质M1极化小胶质细胞显著增多，M2极化小胶质细胞显著减少，慢性应激抑郁症模型小鼠大脑皮质、伏隔核及海马等脑区M1/M2的值显著升高[46]。前额叶皮质、海马小胶质细胞M1极化数量增多，加剧了神经炎症，诱导产生抑郁样行为[47-48]。慢性不可预知应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）诱导的抑郁小鼠海马和杏仁核脑区小胶质细胞M1极化明显增加[49]。综上所述，小胶质细胞M1/M2极化介导的神经炎症失调是抑郁症的重要致病因素，也进一步证明抑郁症神经炎症假说的科学性。

2 “郁证”之气郁化火证与炎症

抑郁症归于中医病证情志之郁，属于“郁证”范畴。根据病因病机，“郁证”主要有气郁化火证、肝郁气滞证、痰气郁结证、心脾两虚证等，其中气郁化火证为临床上常见证型，其病因病机为肝气郁结、郁久化火[13,15]。从证候特征分析，气郁化火证为肝郁化火、横逆犯胃。从病理特点分析，气郁化火，火性炎上，循肝脉上行，则头痛、目赤、耳鸣。肝火犯胃，胃肠有热，则口干而苦、大便秘结、性情急躁易怒、舌红、苔黄、脉弦数，呈一派肝火有余之象。从病机发展演变规律看，气郁化火证的病机囊括肝气郁结和肝火上炎2 个方面，是肝气郁结向肝火上炎发展的过渡阶段[50]。因此，“郁证”之气郁化火证型多表现为“上火”。

中医范畴的“上火”在病症表现上与“发炎”相似，病理特点均表现为红、肿、热、痛，临床上常见的炎症均表现出中医火热证的一般特征[51]。大量研究证明“郁证”之气郁化火证与炎症有关。黎杏群等[52]通过检验135 例“肝火上炎证”患者，发现患者血清中促炎因子TNF-α 浓度显著升高。何汝帮等[53]发现“肝火上炎证”患者的炎症因子TNF、前列腺素E2等浓度相较于健康人显著升高。连卓等[54]发现中医方剂舒肝和络饮中药物有清热利湿、活血化瘀的功效，故对肝火郁结证型抑郁症患者疗效显著。赵昕[55]发现原发性头痛肝火上扰证患者容易出现抑郁样情绪，且肝火上扰程度与抑郁负性情绪的严重程度呈正比。综上所述，“郁证”之气郁化火证型患者体内出现严重的炎症失调反应，进而导致抑郁症的发生，表明中医“郁证”与炎症反应失调紧密相关。

3 丹栀逍遥散契合气郁化火证病机

丹栀逍遥散又称加味逍遥散，出自明朝薛己编撰的《内科摘要》，方中包含柴胡、芍药、当归、白术、茯苓、丹皮、栀子、甘草、薄荷、生姜。书中云：“本方用逍遥散健脾养血，疏肝解郁；丹皮泻血中伏火，山栀泻三焦郁火，诸药配伍，共奏养血清热，疏肝健脾，和血调经之功”。方中柴胡为君，柴胡性辛主升散，使肝气条达，以复肝用。当归、白芍皆入肝经，能养血柔肝，又防柴胡截肝阴，既养肝体又助肝用；丹皮、栀子清热泻火，栀子入营分，引上焦心火下行，有泻火除烦之功，牡丹皮入心肝血分，清血中之浮火，为清热凉血之要药；以上诸药均为臣药。佐以白术、茯苓、甘草健脾益气，使气血化生有源，气旺则血行，使全方行气而不伤气。使以薄荷、甘草、生姜，其中薄荷能引诸药入肝经，具有透达肝经郁热之效，甘草能调和诸药，生姜能温中和脾。全方共奏疏肝解郁、清热安神之功[56]。

临床已有大量证据表明丹栀逍遥散治疗“郁证”之气郁化火证具有显著功效。张笑[57]发现丹栀逍遥散加减配合针刺疗法治疗中风后抑郁（气郁化火证型）临床疗效确切。陈涛等[58]通过临床观察发现，经过丹栀逍遥散治疗的40 例气郁化火证型抑郁症患者，中医证候评分明显降低。何梦璇[59]通过分组对比92 例轻中度抑郁症患者，发现服用丹栀逍遥散的“气郁化火证”患者表现出的易怒急躁、两肋涨满疼痛、口干味苦等临床症状得到明显改善。综上，丹栀逍遥散治疗气郁化火型抑郁症具有较高临床价值。复方丹栀逍遥散中各味药材性味归经、功效、主要抗抑郁活性成分类别见表1。

表1 丹栀逍遥散的中药组成和活性抗抑郁成分Table 1 Traditional Chinese medicine composition and active antidepressant components of Danzhi Xiaoyao Powder

4 丹栀逍遥散的临床研究

临床上常用抑郁自评量表（ self-rating depression scale，SDS）、HAMD 量表、临床疗效总评量表（clinical global impression，CGI）等评分判断抑郁患者的抑郁程度和疗效优劣。研究表明丹栀逍遥散及其类方可有效缓解抑郁症，显著减少抑郁症患者的不良反应[58,60-65]。此外，丹栀逍遥散联合抗抑郁药物疗效显著优于单独使用抗抑郁药物[66-71]。

大量研究表明丹栀逍遥散通过抑制神经炎症反应，有效改善抑郁症。抑郁症患者体内的炎症因子水平升高，丹栀逍遥散可降低血清促炎因子IL-1β和IL-6 的水平，显著改善抑郁症患者情绪低落、兴趣缺乏等临床症状[60-61]。徐明月等[63]和张岩[64]通过分析丹栀逍遥丸治疗老年高血压合并抑郁情绪患者的作用机制，发现丹栀逍遥丸通过调节CRP、血管紧张素II、IL-1β 和细胞间黏附分子-1 等抑郁情绪相关的炎性因子，发挥抗抑郁作用。具体临床应用见表2。

5 丹栀逍遥散中药对及活性成分通过抑制炎症反应抗抑郁研究

5.1 药对通过抑制炎症反应抗抑郁研究

对128 首治疗抑郁症的中药专利复方进行研究，结果发现配伍频数较高的药对中柴胡-白芍居首[72]，柴胡-白芍药对的确在治疗抑郁症方面有显著临床意义[73]。张宝宝等[23]通过悬尾实验（tail suspension test，TST）、强迫游泳实验（forced swimming test，FST）等行为学实验对6 组小鼠（空白组、模型组、阳性对照组、柴胡组、白芍组和柴胡-白芍组）进行观察，发现柴胡-白芍组的抗抑郁疗效最佳。雒明池等[74]发现柴胡-白芍药对通过调节环腺苷酸/环磷腺苷效应元件结合蛋白/BDNF 通路对CUMS 大鼠模型具有明显的抗抑郁作用。张冠英等[75]基于网络药理学寻找柴-白芍治疗抑郁症的作用机制，发现IL-2、IL-10 和IL-1β 是核心靶点。此外，张心一等[76]通过顶空固相微萃取气质联用仪分析柴胡-白芍配伍前后组分变化，发现药对中含量增加的 (+)-β-柏木萜烯和新增加的成分前列腺素E1都具有良好的抗炎作用，有毒性的成分如十二烷和苯甲醇含量下降。因此可得柴胡-白芍配伍后不仅有显著的抗抑郁功效，还有减毒和增强抗炎功效。牡丹皮-栀子组合也是治疗抑郁证的常见药对，李钰杰等[77]基于网络药理学探讨牡丹皮-栀子治疗抑郁症的作用机制，发现牡丹皮-栀子PPI 网络的关键靶点有TNF、IL-1β，在京都基因与基因组百科全书分析中富集显著的有磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信号通路，最后得出牡丹皮-栀子药对具有潜在减轻神经炎症的作用。张雪竹等[78]通过网络药理学分析白术-茯苓药对的药理学机制，TNF-α 为度值前3 的靶点蛋白，且度值较高的疾病包括抑郁症。

5.2 抗炎活性成分抗抑郁研究

丹栀逍遥散含有多种具有抗抑郁作用的活性成分。杨永红[79]采用高效液相色谱分析得到丹栀逍遥散6 种活性成分为栀子苷、芍药苷、牡丹酚、芍药内酯苷、甘草甜素、京尼平苷。Qin 等[80]采用超高效液相色谱在丹栀逍遥散中鉴定出22 种活性成分，包括栀子苷、芍药苷、丹皮酚、芍药内酯苷、甘草甜素、甘草苷、白术内酯III、柚皮苷、葛根素、黄豆苷元、橙皮苷、橙皮内酯水合物、新橙皮苷、白术内酯I、薄荷酮、6-姜辣素、芦丁、阿魏酸、和厚朴酚、厚朴酚、甘草次酸和异甘草素。Zhu 等[81]对丹栀逍遥丸的高效液相色谱串联质谱法分析显示芍药苷、京尼平苷、柴胡皂苷b2、甘草苷、芍药醇、白术内酯III 为主要活性成分。因此，本文重点介绍栀子苷、芍药苷、丹皮酚等丹栀逍遥散中具有抗抑郁功效的活性成分作用机制，见表3、4。

表3 丹栀逍遥散主要活性成分Table 3 Main active ingredients of Danzhi Xiaoyao Powder

6 结语与展望

综上所述，长期慢性刺激伴随外周炎症，进而触发神经炎症，影响神经可塑性、损伤神经元正常功能，导致抑郁症。基于丹栀逍遥散、单味药、配伍药对及其核心活性成分研究表明，丹栀逍遥散通过抑制神经炎症，发挥抗抑郁作用。因此，本文从神经炎症角度进行系统综述，为针对抑郁症神经炎症机制的新药研发提供理论依据，为丹栀逍遥散的进一步研发推广提供科学依据。

再者，本文认为以下方面可能为进一步深入研究的方向：（1）小胶质细胞作为调控神经炎症的主要免疫细胞，丹栀逍遥散通过调控小胶质细胞活化，减轻神经炎症而缓解抑郁症的机制需进一步深入研究；（2）以抑制炎症反应为基点，从丹栀逍遥散中药对及活性成分中寻找参与调控神经炎症通路，发挥抗抑郁功效的新型高效药物，推动抗抑郁药物的研发进程。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突