白头翁汤对溃疡性结肠炎肠黏膜屏障作用机制

谢晶日，郭 辉

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种以反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重为临床主要表现的慢性非特异性炎症，病变于直肠、乙状结肠、甚至累及整个结肠。对于UC 的发病原因及机制尚无明确定论，现在普遍认为其发病与家族遗传、社会环境、心理压力等综合因素作用下肠道菌群紊乱，肠黏膜生物屏障受损，进一步导致机械屏障与化学屏障破坏，肠黏膜通透性由此增高，导致免疫屏障紊乱，最终加重肠道菌群紊乱形成闭合环路促进局部炎症反应有关[1]。近年来，我国乃至全世界溃疡性结肠炎发病率不断上升[2-3]，且有相关研究表明溃疡性结肠炎与直肠癌发病率相关[4-5]。加之现代医学目前治疗本病手段较为局限，同时存在不良反应大，疗效难以维持，患者病情极易反复，易产生激素依赖等诸多问题。因此发掘新的治疗方法，弥补现代医学治疗弊端，改变UC 治疗现状极为关键。中医药作为中医学的瑰宝，拥有独特的诊疗方式，特别是中医“治未病”的养生保健思想已有上千年的历史沉淀与临床实践，拥有较为完善的理论实践体系，具有强大的可挖掘力，有望在未来为UC 的治疗开辟新的局面，提供更多的治疗方法与途径，甚至从根本上减少UC 发病率。

根据UC 的症状，历代医家将其归于“泄泻”“肠澼”“痢疾”等范畴[6]。临床上根据患者症状和体征的不同表现，主要将其分为活动期与缓解期。活动期UC主要表现为腹泻、脓血便、里急后重、舌质红苔黄腻、脉滑数等。其基本病机为湿热蕴结肠腑，日久损伤肠腑血络，从而产生瘀血，瘀血、湿热日久，阻滞气机运行，从而使气血失和。本期患者多以湿热为病变基础，对于本期患者，中医多采用白头翁汤加减灌肠进行治疗。

对于中药灌肠法的起源可以追溯到很早，在中医古籍中多有记载，古代多称之为“导法”，《伤寒论》中就有将其称为“猪胆导”的记录。大肠在中医理论中为“传导之官”，主传化糟粕和吸收精液。中药灌肠以“开鬼门、洁净腑”为理论基础，以通腑泄浊，化瘀解毒等为治疗方法，顺应大肠“以降为顺，以通为用”的特性。中药灌肠通过直肠直接给药，将药物保留与病变肠道，进而促进疾病恢复，同时减轻了肝肾负担，且可灵活运用辨证论治，治疗较为灵活广泛，相较现代医学治疗手段具有很大的优势。白头翁汤是《伤寒论》中经典用方，用以清热燥湿、凉血解毒。《伤寒论》曰：“热利、下重者、白头翁汤主之”“下利、欲饮水者、以其有热故也，白头翁汤主之”，其与UC 活动期病机及症状相一致，故对本病具有较好疗效。本文就白头翁汤对UC 患者肠黏膜屏障作用机制作一综述。

1 恢复肠道正常免疫屏障

1.1 对T 细胞的调节作用 T 细胞的生长发育贯穿人的一生，T 细胞同时控制全身的多种损伤，并在几十年内保持免疫稳态。辅助性T 细胞17（Th17）对体液和细胞免疫具有促进作用，与之相反，调节性T 细胞（Treg）的活化对细胞免疫和体液免疫产生抑制作用，这2 种细胞的失衡与肠黏膜免疫应答障碍的发生密切相关。在UC 发病过程中，Th17 细胞过度活化，而Treg 细胞活化相对不足，导致大量促炎细胞因子分泌而抗炎细胞因子对其抑制不足，从而引起肠黏膜免疫持续性存在。有研究表明白头翁汤对UC 患者上述2种细胞的失衡具有调节作用。谭朝晖等[7]以白头翁汤及5-ASA 为基础，进行中药治疗组和西药对照组的实验，研究结果显示各组治疗后，患者外周血中Th17、Th17/Treg 均降低，Treg 比例提高，且各项指标改善情况白头翁汤组明显优于西药对照组。徐佳萍等[8]围绕白头翁汤灌肠治疗UC 进行研究，分析结果显示2 周后外周血中CD4+/CD8+在观察组中上升幅度更为明显，突出地证实了白头翁汤对UC患者T细胞的调节作用。

1.2 对细胞因子的调节作用 目前已知与UC 发病密切相关的细胞因子主要涉及白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素和转化生长因子等，促炎细胞因子的过度活化与抗炎细胞因子的活化不足贯穿UC 发病的整个过程。白头翁汤对UC 的治疗作用主要表现在对促炎细 胞 因 子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、TGF-β1和抗炎细胞因子IL-10、IL-13 的调控作用上。

1.2.1 对白细胞介素的调节作用 叶益平[9]以SASP为基础设立对照组，观察组在此基础上加用白头翁汤口服治疗，实验结果证明白头翁汤可降低UC 患者血清中IL-1β、IL-17 等促炎因子的水平。韩捷[10]利用乙酸建立UC 大鼠模型，运用灌药与灌肠2 种不同给药方法，观察白头翁汤对UC 的治疗作用，研究表明白头翁汤治疗后，造模大鼠血清中的IL-6 有效降低。魏永辉等[11]的实验证明白头翁可以抑制UC 患者促炎细胞因子IL-17、IL-23。杨云等[12]选取60 例中度大肠湿热型UC，从而观察湿热型UC 炎症因子在加味白头翁汤治疗后水平的变化，实验结果显示加味白头翁汤可降低UC 患者IL-8 及升高IL-10、IL-13。

1.2.2 对肿瘤坏死因子的调节作用 系统性炎症相关因子TNF-α，在炎症、细胞凋亡和免疫系统中具有重要作用。吴宗智等[13]通过运用ELISA 法，比较治疗前后各组患者血清中的TNF-α 水平变化，实验结果证实了白头翁汤可以显著降低UC 患者TNF-α 水平。胡肖丽等[14]实验研究结果显示，白头翁汤可以恢复UC小鼠肠黏膜物理屏障，恢复肠绒毛物理形态，以及降低结直肠组织中IL-1β、IL-17、TNF-α 等促炎因子水平。杨玉红[15]的实验研究结果表明，白头翁汤对UC具有显著的临床治疗作用，并且可以降低患者血清中TNF-α 水平。巩子汉等[16]的实验中，白头翁汤组大鼠血清中TNF-α 含量较模型组大鼠血清中TNF-α 含量显著降低。

1.2.3 对转化生长因子及干扰素的调节作用 转化生长因子包括转化生长-α 和转化生长因子-β。转化生长因子-α 具有诱导上皮发育的功能，而转化生长因子-β是包括细胞免疫在内的众多细胞功能的主要调节剂。大量实验研究表明，TGF-β1在UC 患者血清中表达明显升高，且与UC 患者病势轻重缓急息息相关[17]。葛曼青等[18]观察比较不同灌肠液治疗活动期UC 效果的实验研究结果表明，加味白头翁汤治疗后模型大鼠血清中TGF-β1、IL-8 等促炎细胞因子明显降低，抗炎细胞因子IL-13 升高，同时模型大鼠结肠黏膜明显修复。干扰素是一类广泛的细胞因子，对于动员抵抗病原体对宿主防御的挑战时至关重要。MCELRATH C 等[19]实验证明干扰素在胃肠道损伤修复中具有重要作用。代汝伟等[20]临床研究表明，加味白头翁汤可以有效抑制INF-γ，控制炎症反应。

1.3 抑制NF-kB 信号通路激活 核因子kB（NF-kB）调节先天和适应性免疫功能的多个方面，被认为是许多自身免疫病、慢性炎症甚至癌症的驱动因素，与细胞凋亡、病毒复制等密切相关[21]。许多促炎细胞因子的表达与NF-kB 的活化有关，活化的NF-kB 会导致炎症持续存在。并且NF-kB 的表达水平在UC 患者结肠病变黏膜组织中明显升高，而且其升高幅度与UC 患者病情轻重具有明显相关性[22]。因此抑制NF-kB 信号通路的过度激活对治疗UC 至关重要。李云海等[23]采用TNBS 法建立UC 大鼠模型，并用加味白头翁汤联合SASP 进行治疗，研究结果显示加味白头翁汤对UC大鼠NF-kB 具有明显抑制作用。经典的NF-kB 信号通路由促炎信号、TOLL 样受体和淋巴细胞受体的参与激活。先天性免疫受体TOLL 样受体4（TLR4）位于小胶质细胞表面，是一种重要的抵御微生物入侵的防御受体。TLR4 的激活导致下游介质的激活，包括核因子NF-kB[24]。钟宇等[25]的实验研究结果表明，白头翁汤可以对TLR4/NF-kB 信号通路产生抑制作用，实验结果近一步证实了白头翁汤可以抑制UC 患者NF-kB信号通路的激活。

2 恢复肠黏膜机械屏障

完整的肠黏膜机械屏障主要是指由肠黏膜上皮细胞和上皮细胞间的紧密连接构成的彼此紧密连接的肠黏膜上皮结构。在UC 发病过程中，常伴有肠黏膜上皮细胞损坏，杯状细胞减少，黏蛋白合成量减少，以及紧密连接蛋白occludin、claudin及zo-1表达异常[26-27]。MAPK 信号通路可以将信号从细胞表面传导到细胞核内部，与细胞增殖、应激、炎症、转化、凋亡等信号转导通路密不可分。p38 是MAPK 中与介导炎症和凋亡的一个亚族。而MLCK 已被证实在上皮和内皮屏障失调中起核心作用[28]。张培培等[29]实验研究表明，加味白头翁汤可以对p38 MARK/MLCK 通路的激活产生抑制作用，进而恢复紧密连接蛋白的表达水平。王学伟等[30]围绕治疗后模型小鼠结肠上皮细胞中紧密连接蛋白的表达水平进行了检测，实验结果表现小鼠紧密连接蛋白occludin、zo-1 经白头翁汤治疗后几乎恢复正常。此外，据相关研究证明，炎症因子的表达活跃可促进肠黏膜机械屏障的损害[31]。白头翁汤对炎症因子的抑制作用也可以进一步促进肠黏膜机械屏障的修复。

3 恢复肠黏膜生物屏障

肠道微生物群及其代谢产物具有重要的代谢和宿主保护功能，其不仅与宿主先天免疫系统形成与发育相关，而且对宿主肠道健康也具有一定的影响[32-33]。

3.1 对肠道菌群的调节作用 肠道菌群与宿主肠道免疫系统，肠道内环境稳态等密切相关，大量数据表明，肠道菌群对宿主的免疫调节具有双向性，既可以表现为促进作用，又可以表现为抑制作用。正常人体肠道菌群中，大部分肠道菌群由四大门组成[34]。在UC 的发病过程中，对于肠道菌群的改变主要表现为细菌多样性的减少或组成的改变[35]，包括厚壁菌门和拟杆菌门。有研究表明在UC 急性发作期，厚壁菌门/拟杆菌门（firmicutes/bacteroidetes，F/B）显著升高[36]。鲍炳州等[37]实验结果表明发现白头翁汤可以调回F/B比值。同时，普氏菌属和乳杆菌属等对宿主有益的肠道微生物经白头翁汤治疗后明显增高，肠道吸收功能明显改善，而且白头翁汤提取物正丁醇可以克制白色念珠球菌的生长[38]。

3.2 对代谢产物，短链脂肪酸的恢复 微生物的代谢产物，主要组成为短链脂肪酸（SCFAS）和群体感应信号等小分子。SCFAS 与维持肠道内环境平衡密切相关[39]。人类肠道菌群将饮食中不可消化的碳水化合物发酵为SCFAS[40]，白头翁汤对于肠道菌群的调节亦可影响SCFAS 的生成。胡静怡等[41]的实验结果显示，与模型小组相比，白头翁汤干预后，可以增加小鼠回盲瓣中丁酸、戊酸的含量。MIAO Z 等[42]实验研究中，与模型组相比，白头翁汤治疗后结肠组织中乙酸、丙酸水平显著提高。

4 恢复肠道化学屏障

肠黏膜上皮细胞分泌的黏液，各种消化液及肠道正常寄生菌产生的抑菌物质等协同为肠道筑起一层化学屏障，以抵御致病菌和外来物质对肠道的损害。HUA Y L 等[43]研究实验证明白头翁汤可以通过FXR和TGR5 信号通路调控肠道菌群和胆汁酸，从而改善DSS 诱导的溃疡性结肠炎。

5 小结

面对当前UC 发病率不断上升的现状，现代医学的治疗主要是缓解临床症状，降低复发率等。与此同时，中医学的发展不断运用于临床诊疗工作，白头翁汤作为中医经典用方，对UC 的临床疗效十分显著，广泛运用于UC 的诊治。国内外实验研究白头翁汤对UC 的治疗机制大多都针对单一途径或单一靶点进行，缺乏对其治疗机制的系统把握。关于白头翁汤对UC治疗机制的研究一般基于动物模型展开，与人体肠道内环境具有一定差距，且对动物模型缺乏统一的标准。

随着科技社会进步，将会有更先进的工具与方法用于研究白头翁汤对UC 的作用机制，有望在未来对其作用机制进行系统把握。基于生命健康知识的普及，人们对于UC 的诊疗意识会逐渐提升，可以尽早诊断治疗，从而有效避免病情恶化，降低直肠癌发病率。