中医治疗足细胞损伤的研究进展※

郭陈成,张君

(1.辽宁中医药大学,辽宁沈阳 110847;2.辽宁中医药大学附属医院,辽宁沈阳 110032)

中药是中医防治疾病的重要手段。诸多研究表明,中药多是通过抑制足细胞凋亡、抗氧化应激及调控自噬等方式以缓解足细胞损伤,从而治疗与足细胞损伤相关的疾病。该文对中医治疗足细胞损伤的研究进展进行综述。

1 中药单体

1.1 大黄素 大黄素是大黄的有效活性成分。研究显示,大黄素不仅能通过促进miR-29a-5p表达,靶向抑制MDM2表达,参与细胞周期调控,抑制足细胞凋亡,从而减轻高糖诱导小鼠的足细胞损伤,还能通过肾脏中的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路增强足细胞的自噬能力,以减少足细胞损伤[5-6]。另有研究显示,大黄酸能通过抑制Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)通路上关键蛋白的磷酸化,抑制Wnt/β-catenin通路上蛋白的过度表达,进而起到保护足细胞、减少蛋白尿的作用[7]。

1.2 黄连素 黄连素又称小檗碱,是从黄连中提取的一种生物碱。研究显示,黄连素不仅能通过阻断Toll样受体4(TLR4)/核转录因子(NF-κB)途径抑制高糖诱导的足细胞炎性反应和细胞凋亡,还能通过抑制m TOR/P70S6K/4EBP1信号通路以激活足细胞自噬,并促进AMPK 活化以增强自噬能力,防止足细胞中的高葡萄糖诱导损伤,缓解足细胞损伤[8-11]。另有研究显示,黄连素能通过抑制活性氧(ROS)-内质网应激途径,以减轻棕榈酸诱导的足细胞凋亡[12]。

1.3 黄芪甲苷 黄芪甲苷是黄芪中的有效活性成分。有研究指出,黄芪甲苷能通过上调足细胞裂孔隔膜蛋白nephrin和podocin表达,稳定足细胞裂孔隔膜的结构,并通过蛋白激酶C(PKC)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路参与足细胞裂孔隔膜的修复过程,恢复其结构与功能,进而缓解足细胞损伤[13-14]。此外,黄芪甲苷还能活化血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)/GIV 通路,进一步活化丝氨酸-苏氨酸激酶(AKT)通路,以抑制嘌呤霉素氨基核苷诱导的足细胞凋亡,保护足细胞免受损伤[15]。抗氧化应激也是黄芪甲苷减轻足细胞损伤的一种方式,其作用机制可能与抑制糖原合成酶激酶(GSK-3β),上调核因子E2 相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的表达有关[16]。

1.4 雷公藤甲素 雷公藤甲素是雷公藤的提取物。雷公藤甲素能通过抑制TLR4/NF-κB通路,减少炎症因子白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的分泌,抑制炎性反应以保护足细胞[17-18]。一定剂量的雷公藤甲素还可通过抑制NLRP3炎症小体活性而改善足细胞上皮间充质转分化[19]。唐小铁等[20]研究发现雷公藤甲素可以上调LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值,下调Bax表达,激活肾足细胞自噬活性,从而稳定足细胞的功能与结构。由于雷公藤及其提取物对许多脏器具有毒性,因此临床使用时必须慎重,在使用后注意监测患者的用药反应。

1.5 三七总皂苷 三七总皂苷(PNS)是三七的主要化学成分,含有多种三七单体皂苷,包括人参皂苷Rb1、Rg1、Rd、Re和三七皂苷R1。研究发现,三七皂苷R1能促进Nrf2和HO-1的表达,限制ROS 的增加,抑制氧化应激引起的足细胞凋亡[21]。此外,其还能通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/m TOR 信号通路激活足细胞自噬以减轻葡萄糖诱导的足细胞损伤[22]。而人参皂苷Rb1能通过抑制醛糖还原酶活性,从而抑制凋亡蛋白caspase-3、caspase-9的激活,以减轻足细胞凋亡[23]。

2 中药复方

中药复方治疗足细胞损伤临床效果显著,能通过修复足细胞裂孔隔膜,保持足细胞形态和结构的完整,或稳定足细胞线粒体结构,抑制足细胞凋亡、调节自噬、抗炎等方面治疗足细胞损伤。

2.1 经方 真武汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》,由茯苓、芍药、生姜、炮附子、白术组成,具有温阳利水之功,主治阳虚水泛证,临床常用于治疗慢性肾小球肾炎、心源性水肿、慢性支气管炎等疾病。研究发现,真武汤能通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)/NF-κB 途径保护脂多糖诱导的足细胞损伤,还能维持足细胞活力,抑制足细胞凋亡[24-25]。当归补血汤出自《内外伤辨惑论》,由黄芪、当归按5∶1比例配伍组成,具有补气生血、益气活血的功效,临床治疗糖尿病、贫血、心肌缺血等疾病有显著疗效。靳贺超等[26]研究显示,当归补血汤能减少糖尿病肾病大鼠的蛋白尿,减轻肾脏病理损伤,其作用机制可能与调控RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路相关蛋白表达,改善足细胞损伤有关。黄芪桂枝五物汤首载于《金匮要略》,由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣组成,具有益气温经、和血通痹之功,临床常用于治疗Ig A 肾病、糖尿病肾病、慢性肾衰竭等肾脏疾病。万强[27]研究表明黄芪桂枝五物汤对TNF/TNFR1-caspase8-caspase3 凋亡死亡受体途径有调控作用,能减少足细胞凋亡。也有研究提示,黄芪桂枝五物汤缓解足细胞损伤可能是通过上调nephrin与podocin两个裂孔膜蛋白、修复裂孔膜实现的[28]。

2.2 自拟方 通络益肾方由生地黄、山茱萸、山药、茯苓、炮附子、酒大黄、桃仁、全蝎、水蛭、泽泻组成,具有活血通络、益肾泄浊的功效,研究证实该方可稳定足细胞线粒体结构,升高线粒体膜电位,抑制足细胞凋亡[29]。益气化瘀清热方由黄芪、党参、丹参、水蛭、黄芩、蒲公英组成,具有益气、化瘀、清热之效,扶正与祛邪兼顾,研究发现该方能升高podocalyxin 和podoci m RNA 表达及蛋白表达,从而缓解足细胞损伤,减少蛋白尿[30]。固本化瘀通络合剂由黄芪、山药、葛根、金樱子、芡实、水蛭、鬼箭羽、菟丝子、黄连、酒大黄组成,具有健脾固肾、化痰祛瘀、活血通络的功效,此方能在一定程度上调节nephrin的表达,抑制高糖诱导的足细胞损伤和凋亡,维持足突的形态及功能完整[31]。陈氏益气活血化湿方由党参、白术、当归、益母草、白花蛇舌草、茯苓、苍术组成,具有益气健脾、活血化湿的功效,研究发现该方能通过抑制m TOR 的磷酸化,增加LC3Ⅱ表达,拮抗氨基核苷嘌呤霉素导致的足细胞自噬降低,发挥保护足细胞的作用[32]。

3 中成药

中成药具有疗效确切、服用方便等优势,能增加患者在长期治疗过程中的依从性。目前研究发现,中成药能改善足突融合和足细胞自噬功能,以此发挥保护足细胞的作用。黄葵胶囊为中成药制剂,具有清利湿热、解毒消肿的功效。有研究表明,黄葵胶囊保护足细胞的作用机制是通过调控胰岛素受体底物1(IRS1)/PI3K/Akt信号通路活性,以改善足突融合[33]。渴络欣胶囊的药物成分包含黄芪、太子参、枸杞子、女贞子、水蛭、大黄,具有益气养阴、活血化瘀的功效,主要用于治疗糖尿病气阴两虚证、血瘀证。研究发现,渴络欣胶囊能改善链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠足细胞的自噬功能,缓解足细胞损伤,从而减轻大鼠肾脏损伤,起到保护肾功能的作用[34]。肾炎康复片主要由西洋参、人参、生地黄、炒杜仲、山药、白花蛇舌草、黑豆、土茯苓、益母草、丹参、泽泻、白茅根、桔梗等中药组成,具有健脾补肾、清化湿热、活血化瘀的功效。郑宝林等[35]临床研究显示,肾炎康复片能通过修复糖尿病肾病早期患者的足细胞顶膜蛋白功能,改善足细胞电荷屏障作用,保护足细胞。

4 针灸

针刺与艾灸具有简便易行、疗效显著、不良反应少等优势。与中药单体及中药复方相比,针灸在足细胞损伤中的应用较少,但近几年的研究显示针灸同样具有缓解足细胞损伤的作用。如ZHANG Z L 等[36]通过对糖尿病肾病大鼠的中脘、曲池、三阴交、阴陵泉等穴进行针刺治疗,结果显示,该方法可恢复大鼠足细胞裂孔膜的密度,并上调裂孔膜蛋白CD2AP 和顶端膜蛋白podocalyxin的表达,改善足细胞病变,减少蛋白尿,并对糖尿病神经病变有一定的治疗效果。另有研究显示,艾灸局灶性节段性肾小球硬化大鼠模型的肾俞、膈俞穴,发现可降低大鼠的尿蛋白含量,其作用机制可能与增加肾脏podocin 和nephrin 蛋白表达,维持足细胞隔膜结构的完整性,从而减轻足细胞损伤有关[37]。

5 展望

中医药治疗足细胞损伤效果确切,目前在中医药治疗足细胞损伤的相关研究中,以中药单体最多,中成药及针灸的报道较少。考虑到中药在代谢方面可能具有潜在的毒性,针灸治疗仍是较有潜力的研究方向。经方及自拟方在足细胞损伤治疗中发挥着有效的治疗作用,但中医遣方用药讲究辨证论治,随证加减,现今也并无探讨处方用量改变及药物加减后对足细胞损伤影响的研究报道,但现有研究中临床病例数较少,缺乏多中心的研究数据。此外,部分药物对足细胞损伤缓解的具体作用机制仍不明确,需要进一步研究。

寻求足细胞的修复与再生方法对延缓甚至逆转各种肾小球疾病的发展具有重要意义。然而足细胞的损伤机制较为复杂,各种发病机制之间又相互影响,因此难以证明哪种机制为足细胞损伤的首发机制。目前治疗足细胞损伤作用机制的研究方向多集中于抗炎、抑制氧化应激、抑制足细胞凋亡、调节足细胞自噬、修复裂孔膜等方面,对足细胞上皮间质转分化的研究较少,可进一步研究。