临床研究中延迟知情同意的探讨*

王 妍，李 旭，韦葵葵，刘梦丹，吴 琼，董平平，曹晓梅，李维勤，刘玉秀，**

（1. 南京医科大学金陵临床医学院重症医学科，江苏 南京 210002；2. 南京医科大学金陵临床医学院，江苏 南京 210002；3. 东部战区总医院临床试验伦理委员会，江苏 南京 210002）

尊重患者的知情同意权是开展临床研究的必要条件，也是临床研究符合伦理要求的标志。随着临床研究的迅速发展，延迟知情同意（deferred informed consent）作为一种新颖的知情同意程序应当引起研究者的关注，但目前有关延迟知情同意的政策文件并不完善，针对延迟知情同意开展的学术研究数量较少。本文介绍延迟知情同意的起源及发展历程，梳理延迟知情同意的应用现状，提出紧急情况下应用延迟知情同意的先决条件并针对延迟知情同意存在的问题进行探讨，以期为紧急情况下的临床研究实施延迟知情同意提供伦理辩护和伦理程序。

1 延迟知情同意的起源及发展历程

1.1 延迟知情同意的起源

在紧急情况下的临床研究中，知情同意通常具有较大的挑战性，即患者由于急性疾病、佩戴医疗设备、生命支持技术等不具备决策能力时，研究人员通常会寻求患者监护人的同意。然而，由于临床研究的时间敏感性，如果监护人无法在治疗的时间窗口内出现或患者已经没有可以识别的监护人，则可能无法进行知情同意程序；此外，如果患者的监护人因为他们的家人正在救治过程中感到过度焦虑，那么征得其同意是临床研究的另一个挑战。在这种情况下，一种潜在的解决方式是使用延迟知情同意。

延迟知情同意指在紧急情况下开展临床研究时，在治疗时间窗口内无法获得患者或其监护人的知情同意，经伦理委员会批准后允许患者先参与该临床研究并尽快寻求知情同意的过程［1-4］。在这一定义中，紧急情况指个体由于意外或突发事件处于危及生命且治疗时间窗口狭窄的状态，在这种情况下，需要立即采取行动以挽救人们的生命。这一程序于1980 年由Fost 和Robertson 首次提出［1］，并在急救医学领域中受到了广泛关注。

1.2 延迟知情同意的发展历程

自20 世纪60 年代以来，美国联邦政府出台了大量政策法规文件以加强对研究参与者的权益保护。但在1996 年新的指南发布之前，美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和美国卫生与人类服务部（U.S. Department of Health and Human Services，DHHS）对于紧急情况下的临床研究中豁免知情同意的要求并不一致，这些要求使大多数类型的临床研究没有资格申请豁免知情同意。1980 年，延迟知情同意的提出促进了重症监护环境下临床研究的开展。自此，延迟知情同意得到了研究人员的广泛接受。

直至1993 年8 月，美国国立卫生研究院下属的研究风险保护办公室（office for protection from research risks，OPRR）发布了一则标题为“知情同意—法律上有效且预期获得”的公告，该公告指出延迟知情同意在法律上不等同于知情同意，宣布其不符合OPRR 的指导方针，且该报告呼吁对申请豁免知情同意时需要满足的最小风险标准进行更严格的规定。随后，FDA 也宣布禁止了延迟知情同意的使用。OPRR 和FDA 出台的政策引起了学术界的极大关注。在新的政策下，大部分紧急研究的开展遭遇到了前所未有的困难。人们普遍认为，OPRR 和FDA 的指导方针需要修改。1995 年9 月21 日，FDA 提出了新的方针用以指导紧急情况下的临床研究，《最终共同规则》以提议的形式发表，并于1996 年11 月1 日最终生效，但新的指导方针中并未提及延迟知情同意。

目前，紧急情况下应用延迟知情同意的伦理准则在世界各国仍存在着一定差异，这使得何种情况下可以应用延迟知情同意成为一个复杂的国际伦理问题。在现行国际通用的伦理准则中，如2013 年《赫尔辛基宣言》、2016 年ICHE6（R2）《药物临床试验质量管理规范》、2016 年《涉及人类健康相关研究国际伦理指南》，虽然并未明确使用术语“延迟知情同意”，但所规定的“在紧急情况下，如果研究人员无法在时间窗口内获得患者或其监护人的知情同意，经伦理委员会批准后可先允许患者参与研究并尽快寻求知情同意”的这一过程即为延迟知情同意。2015 年，南非发布的指南Ethics in Health Research：Principles，Processes and Structures（《健康研究中的伦理：原则、过程和结构》）中明确使用术语“delayed consent”；并明确提出部分临床研究可能会因通气或镇静导致患者出现认知障碍、存在沟通问题，在这些情况下，研究者应尽可能寻求潜在参与者的同意，若无法提前确定参与研究的个体，研究伦理委员会可以依据现实情况批准使用延迟知情同意。

在我国，2020 年国家药品监督管理局修订的《药物临床试验质量管理规范》中规定，紧急情况下，参加临床试验前不能获得受试者的知情同意时，其监护人可以代表受试者知情同意，若其监护人也不在场时，受试者的入选方式应当在试验方案以及其他文件中清楚表述，并获得伦理委员会的书面同意；同时应当尽快得到受试者或者其监护人可以继续参加临床试验的知情同意。该规定中这一获取知情同意的过程即延迟知情同意。同年，《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》（2020版）中对紧急情况下开展的临床研究有所涉及，但对于紧急情况下患者昏迷且患者监护人不在现场、患者监护人无法作出恰当决定等特殊情况下的知情同意事项并未说明。

2 延迟知情同意的应用现状

在紧急情况下开展的临床研究中，为获得患者或其监护人的知情同意在很大程度上会错失符合招募条件的患者人群，且部分重症患者将被排除在临床研究之外，无法参与临床研究及获得潜在有效的治疗方式。一项评估重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者持续血糖监测准确性的最低风险研究中，Larkin 等［5］发现，982 名符合条件的患者中，726 名（84%）患者在入组时因没有监护人而无法寻求知情同意，导致错过了招募合格患者的机会。此外，在重症监护临床研究中，单纯依赖监护人知情同意很可能会使招募样本产生偏倚，同时患者监护人的意见不完全能够真实代表患者本人的想法，甚至可能会损害患者的自身权益。目前，虽然国际通用的伦理准则并未对延迟知情同意作出明确规定，但在日常实践中，延迟知情同意已得到了研究者“事实上”的广泛应用。总的来看，延迟知情同意主要应用于ICU 内紧急病情下开展的临床研究，主要包括以下几种情况：

一是患者丧失知情同意能力、治疗时间窗口狭窄，且患者监护人未在现场。在这种情况下，患者通常由于疾病严重程度、谵妄或使用镇静剂处于无意识昏迷状态，且必须在较短的时间窗内对其进行干预治疗，联系其监护人获取知情同意的时间会增加患者不良结局的风险，如癫痫、脑卒中和创伤性脑损伤等。Erwin 等［6］分析了4 种不同知情同意程序在创伤性脑损伤和缺血性卒中随机对照试验中的使用情况，其中61 例创伤性脑损伤试验中8 例试验使用了延迟知情同意，71 例缺血性脑卒中试验中3 例试验使用了延迟知情同意程序。许多患者明白推迟某些治疗可能会降低治疗效果或对他们有害，因此支持延迟知情同意；但随着治疗风险的增加，患者对延迟知情同意的可接受性降低［7］。

二是患者知情同意能力受损、治疗时间窗口狭窄，且患者监护人未在现场。在这种情况下，疾病导致患者理解信息的能力减弱，患者无法充分获取信息以作出恰当的决定，如呼吸窘迫、急性心肌梗死等。以急性心肌梗死为例，急性心肌梗死患者在精神和身体上存在压力，经常感到疼痛，在急性期常伴有理解信息内容困难、认知能力受损等现象，甚至需要使用止痛剂和镇静剂进行治疗［8-9］。瑞典一项调查了700 多名心脏病专家意见的研究中，44% 的人认为心肌梗死患者在急性期不应该被问及是否参与试验，因为疾病发作时患者对知情同意过程的认知情况是不确定的［8］。同时，有研究参与者表示由于临床情况压力较大，无法以有意义的方式理解研究信息，并对签署知情同意书的行为感觉到痛苦［9］，在这种情况下使用延迟知情同意是合适的。然而，在此类疾病中应用延迟知情同意仍存在一定争议［9-10］。

三是患者不具备充分知情同意能力、治疗时间窗口狭窄，患者监护人在现场，但由于情绪压力无法作出恰当的决定。这种情况下的延迟知情同意更多被应用在重症新生儿研究中［11-12］。这是因为患儿无民事行为能力，需征求其监护人的知情同意，此时部分患儿父母由于过度焦虑无法充分知情同意。Sloss 等［13］的一项研究表明患儿父母对延迟知情同意使用的态度是积极的，该研究通过访谈100 名新生儿的父母评估延迟知情同意程序在新生儿研究中使用的建议，89% 的父母对延迟知情同意感到满意。

3 延迟知情同意应用的先决条件

由上可知，在紧急情况下开展的临床研究中，延迟知情同意在法理上已经提供了基本依据，在实践中也有大量的事实应用。为此，本文尝试提出使用延迟知情同意时应同时满足的几个前提条件：①患者处于危及生命的紧急情况；②患者由于急性疾病或情绪状态不具备充分知情同意的能力；③在治疗时间窗口内无法联系到患者监护人，或患者监护人由于情绪激动无法作出恰当的决定；④现有的治疗措施证据质量较低或不令人满意；⑤研究的受益应大于风险；⑥研究人员应提前确定患者延迟知情同意的最长时间，在达到时间节点时仍无法获得患者或其监护人的知情同意，应在不影响患者医疗权益的基础上退出研究；⑦必须经机构伦理委员会审查同意后才能使用延迟知情同意。同时，研究人员在使用延迟知情同意时应将使用的原因记录到有关文档中；在使用延迟知情同意后，要尽快获得患者及其监护人的知情同意。

4 讨论与建议

4.1 健全延迟知情同意规章制度

紧急情况下开展的临床研究更应重点保护研究参与者的权益。在满足延迟知情同意应用的先决条件下，合理恰当地使用延迟知情同意不会损害患者或其监护人的权益，并在一定程度上可以增加患者入组人数和解决临床干预的时间窗问题，但各机构伦理委员会应对申请延迟知情同意的临床研究方案进行严格审查，防止研究人员的滥用和误用。目前我国关于医学研究伦理的立法多处于下位层次，且在已发布的部门规章中，除了《药物临床试验质量管理规范》（2020 版），其余政策文件如《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（2021 版）《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022 版）《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》（2023 版）《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》（2023 版）等，对于紧急情况下开展的临床研究的规定是寻求患者监护人的知情同意，未能明确监护人未在现场或监护人不具备充分知情同意的能力时如何进一步知情同意。规章应进一步完善紧急情况下不同情景时知情同意的选择，以切实保护研究参与者的权益并为机构伦理委员会的工作提供强有力的支撑。同时，研究者所在机构伦理委员会也应依法合理制定延迟知情同意的应用规范，以适应不同类型临床研究的审查。

4.2 关注获得同意的时间和方式

在延迟知情同意应用实践中，对于定义中尽快寻求患者（监护人）知情同意的时间无明确规定，有学者建议48 小时的时间限制［1］，也有相关文献提出尽快寻求同意的时间范围应在72 小时内或更长时间以提高同意程序的质量［6］。本文认为，研究人员应视具体情况在研究方案中合理确定知情同意的时间延迟范围，最大限度获得患者及其监护人的知情同意。若到达患者延迟知情同意的最长时间节点，仍无法获得患者或其监护人的知情同意，应在不影响患者权益基础上使其退出研究。

此外，延迟知情同意中获得同意的方式是多样的，既可以选择签署书面知情同意书；也可以采用口头知情同意的形式，但应留存录音、录像等音视频资料作为证明。当患者监护人不能及时到现场签署知情同意书时，研究人员可以通过电话等途径告知患者监护人有关该研究的详细内容，若患者监护人表达同意意愿，进而可获得患者监护人的口头知情同意。在有条件的情况下，研究人员可以待患者监护人到达现场后，请其补充签字。

4.3 延迟知情同意中数据的收集与使用

当由于死亡以外的原因无法获得继续研究的知情同意时，有必要在保障不损害患者医疗权益的前提下让患者退出研究。当患者及其监护人同意继续研究时，可以使用已经收集的数据；当继续研究被拒绝时，已经收集的数据需要征求患者及其监护人是否可用。当出现患者死亡但还未获得患者或其监护人的知情同意时，现实中部分研究者选择未经监护人同意使用已收集的数据。这是由于在试验中死亡的患者很可能是情况最严重的患者，排除这些患者会引入选择偏倚，从而影响结果的有效性［6-7］。但这一过程是否充分保障参与者的合法权益有待商榷。本文认为，研究者应在充分告知监护人有关患者参与研究的详细信息后，询问监护人是否可以继续使用已收集的数据，若患者监护人明确拒绝，收集的数据信息将不能继续使用。

4.4 规范延迟知情同意术语使用

目前，国外文献中对于延迟知情同意中“延迟”一词的使用并不统一，最常使用的英文单词为“deferred”和“delayed”。在《牛津高阶英汉双解词典》第九版中，“defer”和“delay”为近义词，“defer”的含义即为“to delay something until a later time”，译为“将某事延迟到稍后的时间进行”。在日常应用中，“delay”更多作为口语使用，“defer”更倾向于作为书面用语使用。本文中与Fost 和Robertson 首次提出延迟知情同意概念时所使用的英文保持一致［1］，即延迟知情同意的英文术语为“deferred informed consent”。

国外文献中直接使用“deferred consent”来代表延迟知情同意。“deferred consent”直译为延迟同意，并不涵盖知情的概念，但在延迟知情同意的实际应用中，若患者或患者监护人并未知情，又如何进行同意签字呢？因此，“deferred consent”更强调了研究参与者获得同意的过程，隐含了知情的概念。本文中使用“deferred informed consent”为延迟知情同意的英文术语，研究者应在患者参与临床研究前，充分告诉患者关于该研究的详细信息内容，充分的知情是有效保护研究参与者权益的方式之一，知情的概念不应被隐含。对于文章中延迟知情同意英文术语的使用还应进一步规范化。

4.5 延迟知情同意的拓展应用

如上所述，延迟知情同意一般应用于医疗机构内紧急情况下开展的临床研究，但在院前急救或院前救护车内开展的临床研究中，延迟知情同意也得到应用［14-15］。Armstrong 等［16］对院前基于救护车临床研究中的伦理问题开展了一项定性研究，其中如何获得研究参与者的知情同意是研究中产生最多讨论的部分，文中指出对于无法表示同意且没有监护人在场的研究参与者进入紧急临床试验时，研究者会使用“豁免知情同意”或“延迟知情同意”。此外，在一项非紧急情况下戒烟的临床试验中同样使用了延迟知情同意［17］，但在此类试验中是否可以应用延迟知情同意、如何应用延迟知情同意，仍需进一步探讨。

综上，延迟知情同意的规章仍需进一步完善，研究者应用延迟知情同意时的细节有待进一步探讨，对于不同类型的临床研究中延迟知情同意的应用，还应得到学者的进一步关注。