医学遗传学检测临床应用及伦理研究综述

邓 静，王 玲，刘 帆

（1. 四川大学华西护理学院/四川大学华西第二医院妇科护理单元/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610066；2. 四川大学华西第二医院/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610066；3. 四川大学华西护理学院/口腔疾病研究国家重点实验室/国家口腔疾病临床医学研究中心/四川大学华西口腔医院，四川 成都 610066）

医学遗传学起源于人类遗传学，研究人员通过研究人类基因组来寻找人类疾病的原因并对其进行预防，医疗专业人员则利用遗传学来获取医疗实践中有关并有望治疗和预防特定疾病的信息［1］。基因检测通过对受检者细胞中的DNA 分子信息进行检测，分析其基因类型、基因缺陷及其表达功能，从而对疾病进行筛查、诊断、复发监测、靶向用药指导等。但人类基因组包含大量人体隐私信息，检测中往往还会发现目的疾病之外的遗传信息，而目前基因解读能力有限，大部分遗传变异与表型之间的关系尚不清楚［2-3］，当下伦理监管政策落实的保障机制亦不够完善，在具体落实措施上有较多不足。可见，遗传学检测临床应用仍存在诸多伦理问题，本文对临床实践中常见的基因检测及伦理问题进行梳理，并对相应伦理原则进行总结，以期促进基因检测技术更好地服务于人类健康。

1 基因检测的应用现状

1.1 无创产前诊断

2011 年，无创产前基因检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）胎儿染色体非整倍体技术投入临床使用，NIPT 具有更高的灵敏度与特异性，被广泛用于产前筛查与诊断，已逐渐发展成为实现健康生育、预防出生缺陷、提高出生人口素质及生命质量的有效手段。研究［4-5］表示，NIPT 一度被认为可以替代羊膜腔穿刺诊断技术，由于其无创、高效、早期等特点被孕妇高程度接受。在对NIPT 应用前后产前诊断发生改变的研究中，Okmen 等［6］发现有创产前诊断技术使用率明显减少，相对于低龄孕妇，高龄孕妇对NIPT 的阳性预测值明显升高，同时比有创产前诊断给孕妇带来的风险更小［5］。美国医学遗传学会指南也明确指出，NIPT 是目前筛查21-、13-和18-三体综合征最灵敏的检测手段。NIPT 在低龄和高龄孕妇中均可考虑作为产前诊断的优先选择，但也有研究［4］表示，对于检测相对复杂的染色体结构异常和母源性单基因遗传病还存在一定局限性，未来可多进行相关研究。

1.2 新生儿筛查

新生儿筛查是一种在出生后立即进行的筛查，以明确婴儿是否有在生命早期可治疗的遗传疾病，例如：甲状腺功能低下、苯丙酮尿症及镰状细胞病等。有研究［8］表明，新生儿筛查是早期发现甲状腺功能减退症的重要措施，全国新生儿疾病筛查的普及使绝大多数原发性甲状腺功能减退患儿得到早期诊断和治疗。新生儿筛查也是早期识别和诊断甲基丙二酸血症的关键，这种包括甲基丙二酸血症在内的多种遗传代谢病，通过新生儿筛查可实现早期诊断及治疗，改善预后［8-9］。赵雪卉等［10］研究显示，GJB2 基因检测诊断新生儿听力损失灵敏度为80%，听力筛查联合GJB2 基因检测可最大程度诊断新生儿听力障碍。血红蛋白电泳联合地中海贫血基因检测则为地中海贫血的筛查与诊断提供可靠依据，而这也是目前各实验室主流的地中海贫血检测方法［11］。多种疾病可通过基因检测进行新生儿筛查，高效、准确地早期识别并给予及时干预，从而保证患儿体格和智力的正常发育，在预防残疾、改善出生人口素质中发挥重要作用。

1.3 胚胎植入前基因检测

胚胎植入前基因检测（preimplantation genetic testing，PGT）是通过筛选整倍体胚胎来提高妊娠率、降低胚胎患遗传或染色体疾病风险的一种检测方法［1］。由于PGT 筛查胚胎染色体异常的效能较高，近年已在辅助生殖领域广泛应用。针对不同的检测目的，可针对性选择不同的基因检测技术，目前应用最广的是NGS 和array-CGH 技术［12］。有研究［13］报道，无创基因检测技术能更早、更快地筛查胎儿染色体异常，及时为有效选择正常胚胎提供证据支持。然而PGT 的优势之外存在滋养外胚层细胞检测所面临的嵌合体干扰问题、非侵入性的全基因检测技术及不同地区发展水平经济差异问题等。将来可进行多中心、大规模的研究以验证无创基因检测的应用效果，以此提高植入前检测技术水平，降低胚胎损伤风险。

1.4 精准医学临床转化肿瘤检测

基因信息数据是肿瘤实现精准治疗的重要部分，2006 年美国癌症研究所与美国人类基因组研究所联合启动了癌症基因组图谱项目，为癌症研究者提供了重要数据来源。有研究［14-15］表明，基因检测允许在一次试验中对整个基因组进行系统分析，有助于识别肿瘤的分子特征，在癌变早期对肿瘤进行诊断和更准确地分类，指导肿瘤靶向药物选择，提供更加精准有效的免疫治疗。有指南［16-18］建议，卵巢癌患者可进行基因检测以指导临床治疗，确定治疗策略、评估其他癌症风险以及对家族成员进行级联检测。袁伟等［19］推荐对手术无法切除拟行靶向治疗的胃肠间质瘤患者完善基因检测以指导后续治疗。可见，基因检测在肿瘤诊治中是一个强大的工具，既能够检测出癌症高危个体，又可以反过来对已诊断癌症的患者实施个体化治疗，例如：乳腺癌、滋养细胞肿瘤等。然而，Gubin 等［20］研究表明，肿瘤特异性抗原基因检测可使免疫抑制剂治疗发挥更好更大效用，但技术的依赖、资源的缺乏、医师对肿瘤基因检测意义的理解不足及基因检测结果对临床实践指导策略的滞后影响了基因检测在临床实践中的应用。因此，基因检测实现精准医学临床转化应根据指南和患者病情制定个体化检测及治疗方案，未来也需要更多研究提升检测技术，将基因检测运用到更多疾病诊疗中，促进精准医学发展。

1.5 预测性诊断检测

在预测性检测中，阳性结果表明一个人比其他人更有可能患上某种疾病，尤其是家族性遗传病。研究［21］显示，受影响个体的神经变性在亨廷顿病可诊断的体征和症状出现前很多年就已发生，并伴有微妙的认知、运动和精神变化。刘俊等［22］的研究显示基因检测对家族性心房颤动也有一定预测价值，Renteria 等［23］将基因检测应用于阿尔茨海默病诊断与预测。一项研究［24］在对阿尔茨海默病基因检测临床策略中指出，单基因遗传模式的家系中，无临床表型的家属也推荐基因检测，根据预测结果判断患病可能性及是否进行干预。

2 目前基因检测临床应用中的主要伦理问题

2.1 公平公正

医疗公正，本质是指生命公正和健康公正。医疗卫生资源不同于一般的社会资源或社会需要品，其旨在维护公众健康，资源分配应公正平衡［25］。研究［26］表明，在公正原则的指导下，综合平衡资源，尽可能让每个新生儿机会均等地获得检测机会，实现实质公正。其他研究指出遗传学检测结果将可能给家族成员带来医疗保险、婚姻、就业等方面的歧视，而将基因检测用于非医学目的的性别选择可能加剧性别歧视和社会不平等现象［27］。基因检测临床应用是为促进人类健康，健康的公正依赖于资源的分配均衡，而生命的公正则取决于是否享有平等的权利，二者的平衡值得关注。

2.2 知情同意

知情同意是医疗工作过程中不可或缺的内容，强调对患者自我决定权和个人自主权的尊重，目的在于尊重患者对医疗过程的知情权及医疗方案的选择权。然而由于技术固有的局限性及发展时限，PGT 技术给子代可能带来的远期风险以及遗传信息的获得给知情同意过程增加了挑战［28］。尽管如此，在遗传学检测中也应充分告知患者采用该技术可能给自己带来的利益、存在的风险以及后续可能面临的生理、心理及社会等方面的影响，充分维护患者的各项权利［29］。但基因检测程序及结果解读复杂，如何做到充分的实质知情值得思考。

2.3 隐私保护

当今网络信息技术发展迅猛，隐私无疑成为最令人担忧的问题。基因检测技术带来诸多好处的同时也存在暴露个人基因信息的风险，甚至可能将其精神记忆、大脑活动状态等完全暴露出来［30］。患癌风险的基因检测结果也可能会暴露家族成员的遗传信息，在进行检测前应考虑家族成员的意愿。对于在检测中偶然发现的结果是否应披露给患者及家属，美国医学遗传学和基因组学学院建议对确实有助于患者临床诊疗方案制定，且有改善患者或其家属疾病预防或治疗干预手段的偶然发现，可以在知情同意的情况下向患者反馈，或向家属披露［31］。基因检测自身的特殊性与互联网引发的隐私安全相互交叉，有专家提出设计技术门槛保护受检者隐私信息，也有专家共识提到应经受检者允许及一定程序通过才可将遗传信息告知他人［2］。

2.4 风险与受益

由于目前基因检测临床应用尚无统一标准规范，加之医生的专业知识参差不齐，当检测结果提示高危风险时，部分孕妇直接选择终止妊娠而拒绝进一步产前检查，文献［32］显示，约6% 的NIPT 检测结果异常的孕妇直接选择终止妊娠。肿瘤筛查与预测诊断检测结果显示患病风险，并不意味着将来一定患病，杨晓晨等［33］研究显示，BRCA 基因突变携带者到70 岁发病率最高为76.8%，可见仍有一定比例不会发病。而新生儿基因筛查疾病数量最多可达40 余种，但对检测到海量变异位点的致病性判读面临很大挑战［34］。此外，有些遗传病需到中年才能被识别，且目前未见可行的治疗方案，例如亨廷顿病［1］。患者得知致病基因信息反而过早被推向无助的境地，增加其精神压力，对于不确定性基因突变结果，不建议常规返回结果［2］。因此对于“可诊断不可治”的这类疾病，是否应进行早期基因检测，值得深思。

3 基因检测临床应用中的伦理原则

为了更好地维护患者的生命健康利益以及规避技术风险，根据《中华人民共和国民法典》对患者权利的保护，医务人员保护患者权益亦是保护自己。结合《分子遗传学基因检测送检和咨询规范与伦理指导原则2018 中国专家共识》［2］，临床医务人员应遵循以下伦理原则。

3.1 平等尊重原则

《世界人类基因组与人权宣言》宣布：人类基因组意味着人类家庭所有成员在根本上是统一的，也意味着对其固有的尊严和多样性的承认，象征性地说，它是人类的遗产。将宣言中的原则化为有效保护个人不受歧视的实际行动是每位从事检测的人员及每个从事检测的机构肩负的道义责任。王灵芝等［26］在肿瘤精准医学临床转化中提出应保证每个人平等享有权利，特别是肿瘤患者，应有平等就业、参与保险及迈入健康生活的机会，就公共医疗卫生资源而言，每个人都“享有参与卫生资源的分配和使用”的权利。基因之分无优劣，人人生而平等，在不损害公众健康利益的条件下，个人遗传特征应得到尊重，制度上也应得到相应保障。

3.2 知情同意原则

由于基因检测的不确定性和特殊性，所有的基因检测服务都要求对受检者给予检测内容的详细告知。有学者提出在基因检测中重视并保护受检者的知情同意权利［35］，检测前应充分告知受检者签署知情同意书以后方可进行检测［2］。检测后也应接受遗传咨询。在预定基因检测时，医生需要对基因检测方法的适应证、优点、局限性、结果解读及对家庭成员一系列检测的策略进行完全告知［36］。临床实践中，无论出于何种检测目的，受检者需充分了解基因筛查不是诊断措施，而是一种识别危险因素的工具，确保受检者充分知情其检测结果，包括积极的和消极的，更多精确的信息提供能够帮助受检者作出正确的选择［33］。此外，受检者应知晓其拥有随时终止并撤销基因检测程序的权利和选择内容解读及拒绝结果解读的权利，实现基因检测全过程的真正知晓。

3.3 隐私保护原则

生物技术飞速发展的现实以及基因数据库在国内与国际的建立是基因隐私问题处在风口浪尖的根本原因。研究［37］指出，大概75 个统计上独立的SNP（单核苷酸多态性）位点即可唯一确定一个人，也有研究［38］指出基因作为储存遗传信息的DNA 片段，它可能表露的是家族成员的共同隐私，一旦泄露，其他家族成员的利益将可能面临威胁，因此对于基因检测的隐私保护的意义就更加重大。此外，《科学数据管理办法》还规定，涉及国家秘密、社会公共利益及个人隐私的科学数据，禁止对外共享。但基因研究及基因数据共享对人类健康发挥了重要作用，应将平衡数据共享和隐私保护变成可控，以推动基因科技发展，进而实现医学成果最大化惠及人类生命健康。

3.4 不伤害原则

对于疾病，要养成做两件事的习惯——帮助或不伤害，不伤害他人的义务有时比帮助他人的义务更加严格［39］，即要求医生首先考虑最大限度降低对患者的伤害，基于医疗职业的特殊性质，做“有利于患者”的决定是诊疗的重要原则。因此过度强调自主决定导致缺乏自主能力的人丧失拥有充分权利的资格，让缺乏专业知识的患者通过自主决定承担起评估风险和益处的重担是不公平的，这变相违反了不伤害原则。梁立智［40］认为，在医院公益性面临经济利益的冲击下，不应让商业性基因检测进入临床，难免会有医生受经济利益影响而损害产妇经济利益。人类基因组学研究的临床应用应强化维护患者利益的意识，医生需正确处理伤害与受益，使患者尽量避免生理、心理的伤害及经济损害。

4 结论

随着现代生命科学技术的不断进步，基因组检测给临床工作带来了更多的诊断机会，也增加了预测未来诊断的可能性。但科学研究领域的突破与发展可能会给人类的思维、行为及价值观念带来不同程度的冲击，医学伦理原则则为医学科研发展及临床实践提供正确的价值取向，医护人员更应运用伦理规范兴利除弊。通过辨析基因检测临床运用中的伦理挑战，以平等尊重、知情同意、隐私保护及不伤害等原则指导临床实践。同时，呼吁相关部门制定基因检测相关伦理规范及提供制度保障，从而推动临床医学健康发展，实现基因组学研究对人类生命健康的最大贡献。