恙虫病继发噬血细胞综合征误诊为布鲁氏菌病1例

武 彦, 夏加伟, 张 乐, 沈含章, 李畏娴, 刘 幸

(云南省昆明市第三人民医院传染性疾病临床医学中心, 云南 昆明 650041)

恙虫病(scrub typhus disease)又称丛林斑疹伤寒,是由携带恙虫病东方体(Orientia tsutsugamushi)的恙螨幼虫叮咬人体引起的自然疫源性疾病,临床表现多样,具有隐匿性。主要流行于东亚和东南亚地区。近年来,我国恙虫病发病率呈上升趋势,有从疫区至非疫区发展的趋势。目前临床缺乏特异性诊断指标,容易造成误诊,现报道1例恙虫病继发噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)误诊为布鲁氏菌病,为临床提供参考。

1 病例报告

患者,男,75岁,农民,汉族,云南省富民县人,2023年10月17日因“发热伴头痛、肌肉酸痛1周。”入院。患者自诉1周前无明显诱因出现发热,最高体温39.0℃,下午及夜间明显,有畏寒,无寒战,体温升高时伴有头痛,为头部胀痛,无恶心、呕吐,伴全身肌肉关节疼痛,具体定位不明确,盗汗,伴全身乏力,有咳嗽、咳痰,咳白色粘痰,有胸闷,无咯血。患者常年生活在农村,有养牛、羊史,当地为布鲁氏菌病疫区。外院诊断“布鲁氏菌病可能”,建议转至专科医院继续诊治,故我科以“发热待查”收治入院。入院查体:体温36.6℃,脉搏72次/min,呼吸18次/min,血压93/54mmHg,心脏未闻及病理性杂音,心律齐。腹平坦,腹软,全腹无压痛及反跳痛,腹部未触及包块,肝浊音界在右侧第五肋间,肝脏不大,脾脏Ⅰ度肿大。神志清楚,喘息貌,口唇紫绀,颈软,无抵抗,双侧瞳孔等大等圆,直径约3mm,对光反射存在,双侧腹股沟可触及数枚豌豆大小淋巴结,质硬,活动可,无压痛,余淋巴结未触及,双肺呼吸音粗,双下肺可闻及少量湿啰音,四肢关节无畸形,无活动障碍,关节处无包块及红肿,生理反射存在,病理反射未引出,脑膜刺激征阴性,“4”字试验阴性,“拾物试验”阴性。

实验室检查:白细胞计数10.02×109L-1,中性粒细胞计数6.1×109L-1,占比87.50%,淋巴细胞计数0.91×109L-1,占比9.10%,单核细胞计数0.24×109L-1,占比2.40%,嗜酸性粒细胞计数0.02×109L-1,红细胞计数4.88×1012/L,血红蛋白111g/L,红细胞压积43.30%,血小板70×109L-1;尿素10.81mmoL/L,肌酐81μmoL/L,尿酸326μmoL/L;总胆红素17.7μmoL/L,直接胆红素10.0μmoL/L,间接胆红素7.7μmoL/L,门冬氨酸转移酶140U/L,丙氨酸氨基转移酶102U/L,γ-谷氨酰基转移酶80.0U/L,总蛋白49.4g/L,白蛋白24.8g/L,球蛋白24.6g/L,白球比1.0,前白蛋白43.5mg/L;铁蛋白1581.8ng/mL;超敏C反应蛋白:99.54mg/L;降钙素原检测:2.48ng/mL;急诊B型钠尿肽前体:2205pg/mL;腹部超声示:脾脏Ⅰ度肿大。脑脊液示:乙脑抗体阴性,墨汁染色阴性。γ-干扰素释放试验:阴性;甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎抗体阴性,自身免疫性肝病相关抗体(M2-3E、SP100、gp210、RO-52)阴性;血培养(需氧瓶、厌氧瓶),未检出。痰培养,未检出;胸部CT示:双肺支气管血管束增粗,双肺见散在多发索条影和斑片影,边缘模糊。详见图1A。

图1 患者肺部CT影像变化情况

治疗经过:2023年10月17日,根据患者的流行病学史:与羊粪便、死胎羊有密切接触史,接触布鲁氏菌病患者,故考虑布鲁氏菌病可能性大,同时结合咳嗽、咳痰症状,肺部感染不能排外,故给予注射用头孢曲松钠2g,静脉滴注,每日一次(qd),经验性治疗肺部感染同时覆盖布鲁氏菌。2023年10月20日,患者发热伴头痛、全身肌肉酸痛加重,伴呼吸困难,喘息、气促,立即予患者经鼻高流量无创呼吸机辅助通气。实验室检查显示:降钙素原检测:4.45ng/mL,血小板28×109L-1。考虑感染控制不佳,血液病不能排外,行骨髓穿刺。替换药物治疗方案:注射用美罗培南1g,静脉滴注,q8h,同时抽血送检宏基因组二代测序(mNGS)。2023年10月21日,布鲁菌虎红平板凝集试验:阴性;布鲁菌试管凝集试验<1∶25,布鲁菌IgG抗体检测:阴性,布鲁菌IgM:阴性。诊断布鲁氏菌病暂不成立,追问病史并重复查体发现,患者左侧阴囊处有一约0.5cm×0.5cm黑色焦痂,焦痂周围无渗液,红肿等,见图2A。双下肺散在湿罗音,腹股沟可触及数枚豌豆大小淋巴结,质硬,活动可,无压痛;结合以上证据,考虑恙虫病可能,经验性使用抗生素治疗:多西环素针0.1g,静脉滴注,q12h,联合盐酸莫西沙星针0.4g,静脉滴注,qd。2023年10月23日,肥达氏反应、外斐氏反应:阴性。mNGS结果回报:检出恙虫病东方体,序列数:10,相对丰度2.64%,见图3。骨髓涂片回报:粒系增生旺盛,红系增生减低,可见巨噬细胞吞噬细胞现象,详见图4。补充诊断:恙虫病,噬血细胞综合征。给予患者继续使用多西环素联合莫西沙星方案,用药6d后症状完全缓解,阴囊焦痂脱落,见图2B。复查胸部CT病灶较前吸收,详见图1B,头痛及全身酸痛情况完全好转,血小板恢复正常,肝功能好转,予患者带药出院,目前持续随访中。

图2 患者外阴部焦痂变化情况

图3 恙虫病东方体基因组覆盖图

图4 患者骨髓苏木精-伊红(HE)染色,(X200)

2 讨 论

恙虫病目前主要流行于亚太地区,疫区覆盖日本、阿富汗、澳大利亚以及俄罗斯东部沿海地区,该区域被称为“恙虫病三角区”[1]。目前恙虫病影响着全球10亿人口,累及造成100余万人死亡[2]。恙虫病四季均可发病,我国北方疫区主要流行于秋冬季,南方疫区主要流行于夏季[3]。一项汇总了2010年至2020年我国恙虫病的流行病学调查结果显示,云南、广州、福建等地为全国的高发地区,发病高峰期与季节温度、人群的年龄和职业等相关[4]。恙虫病是由携带恙虫病东方体的恙螨幼虫叮咬人体后形成焦痂或者溃疡,通过伤口经过淋巴系统进入血液循环,在血管内皮细胞和网状内皮系统进行繁殖,并且释放大量东方体引起全身炎症反应,通常可以导致多器官的功能受损[5]。恙螨幼虫的中间宿主通常为鼠类,患者多数存在草丛躺卧史,人体被叮咬后,潜伏期可达6～21d。

恙虫病的临床表现多见高热、寒战、淋巴结肿大、皮疹、焦痂或溃疡。其中叮咬部位的焦痂是其最具典型的特征,非特异性症状包括头痛、肌痛、出汗和恶心等。布鲁氏菌病存在牛羊养殖史占比65.71%,食用未熟牛羊肉占比81.71%,临床表现也以发热和关节疼痛为主[6],这也是本案例误诊为布鲁氏菌病的原因。本例患者存在典型焦痂,隐匿在阴囊部位,查体容易忽略。同时腹股沟部位可触及多个豌豆大小淋巴结,这与既往的研究相似,焦痂容易出现在肿大的淋巴结附近[7]。恙虫病可引起多种并发症,如肝脾肿大、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺炎、心肌炎、脑膜炎、弥漫性血管内凝血等[8]。但继发噬血细胞综合征(HPS)临床少见,其病理机制目前尚不清楚,有研究认为[9],当恙虫病合并HPS时,恙虫病东方体除了侵袭血管内皮细胞,也可以侵袭平滑肌细胞、血管周围巨噬细胞和单核细胞等,从而引起周围血管炎,同时过度释放大量的细胞因子,加重炎症反应,造成血小板和白蛋白的降低。本例患者除了血小板下降外,铁蛋白也明显增高。铁蛋白是HPS诊断的条件之一,巨噬细胞高度活化时,可导致铁蛋白大量释放。恙虫病继发HPS是否需要免疫调节剂干预,目前尚无定论。本例患者未使用免疫调节剂的主要原因是,积极治疗原发病后患者的症状得以持续改善。因此建议对于恙虫病合并HPS的患者,在积极治疗原发病后症状改善不明显的情况下,联用免疫调节剂可能获得更多益处。

恙虫病的实验室诊断方法主要包括:外斐氏试验、酶联免疫吸附试验(ELISA)、宏基因组二代测序(mNGS)、免疫层析试验(ICT)、间接免疫荧光试验和间接免疫过氧化物酶试验等[10]。其中外斐氏试验操作简单,临床应用广泛,但检测灵敏度和特异度均较低,临床诊断价值小。而mNGS无需传统的微生物培养过程,无需特异性扩增,直接比对标本的核酸序列,具有高灵敏度和检测周期短的优点,也可以快速区别恙虫病东方体和其他病原体感染。但其缺点为价格昂贵,同时可能检测出非致病菌,需结合临床判断结果的正确性。目前恙虫病的诊断标准依据于《传染病学》(第9版)[5]:流行病学:发病前有树林或野外草地接触史;临床表现:突发性高热伴有特征性溃疡和焦痂、皮疹、肝脾肿大、淋巴结肿大等;实验室检查(外斐试验):变形杆菌OXk 凝集试验凝集效价≥1∶160;临床高度怀疑恙虫病未能确诊,通过使用四环素、氯霉素等抗立克次体药物诊断性治疗,体温在 24～72h恢复正常。具有上述3项即可做出诊断。一些新的检测技术也在快速发展,如TaqMan-探针qPCR方法可以快速明确不同立克次体菌种,并缩短检测时间[11]。

恙虫病东方体属于专性胞内寄生的革兰氏阴性菌,一般选择脂溶性高的抗生素治疗,如四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、氯霉素等。目前临床首选推荐多西环素治疗,但8岁以下儿童禁用多西环素。孕妇与儿童推荐使用新型半合成大环内酯类药物阿奇霉素[12]。因氯霉素可以透过血脑屏障,故推荐氯霉素用于合并脑炎的恙虫病。但氯霉素对造血系统的毒性大,目前临床仅作为替代治疗方案。恙虫病的治疗疗程目前尚无定论,根据《原则》指导[13],治疗恙虫病的疗程至少7d或体温正常后2d。因此该患者在治疗6d后体温正常,各项生化指标正常后,给予带药出院继续服用2d,目前随访无复发。

误诊的原因分析及措施:①查体不仔细。焦痂作为恙虫病的典型特征,多发于潮湿味浓的人体隐匿部位,并且无痒痛感,易于忽视,医务人员查体应当结合患者体征及问诊情况有目的的针对性查体,避免流于形式;②过于依赖外斐氏反应结果。外斐氏反应在恙虫病诊断中仅具有辅助价值,其特异性差,恙虫病的诊断需要综合分析病情,患者具有野外活动史,突发高热并出现特异性焦痂,局部淋巴结肿大或伴有多器官损害时,应当持续关注外斐氏反应结果。③对发热的鉴别诊断掌握不足。通常以发热为主要表现的疾病包括:伤寒、副伤寒、结核、流行性感冒、流行性出血热、钩端螺旋体病、流行性乙型脑炎等。

总之,医务人员应当加强恙虫病防治的基础知识和鉴别诊断的能力,定期开展科普宣传,为疫区农民进行健康宣教,突出以防为主,快速诊治的防控路线。