儿童心肌病的研究现状及诊治进展

吴 寒,彭 茜△

(1.成都中医药大学,四川 成都 610072;2.四川省医学科学院·四川省人民医院儿科,四川 成都 610072)

心肌病(cardiomyopathy,CM)是由于心肌结构或功能异常引起心脏收缩或舒张功能障碍的一组疾病,预后差、病死率高,也是1岁以上儿童进行心脏移植的主要病因[1]。CM病因多样,多数研究认为与遗传因素、神经肌肉疾病、代谢性疾病以及一些遗传综合征有关。遗传方式以常染色体显性遗传最为常见,在儿童患者中也可出现常染色体隐性遗传、X连锁遗传以及线粒体遗传等少见遗传方式[2]。据西方国家相关研究表明,在2岁以内的儿童中,原发性CM的发病率约为1/10万,与淋巴瘤、肾母细胞瘤等儿童肿瘤性疾病的发生率相当,男性多见,婴儿期发病率较高,较年长儿高约8倍[3]。不同CM患儿临床表现各不相同,可终身无症状,也可在任何阶段发展成为心力衰竭(heart failure,HF),亦可出现恶性心律失常、血栓栓塞以及心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)等[1,2,4]。儿童CM根据其解剖及生理特点可分为五类,包括扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)、限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy,RCM)、致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM)以及未分类的心肌病。临床上以DCM多见,HCM次之,属于未分类的心肌病范畴的心肌致密化不全(noncompaction of ventricular myocardium,NVM)居于第三位。

尽管儿童CM与成人CM有很多相似之处,但儿童CM有其自身特点,在许多情况下,其病因、危险因素和预后都与成人CM不同,其诊断和治疗也较为复杂,因此将成人CM的分类和诊断方法用于儿童患者并不一定完全适用。随着儿童CM相关研究的不断进展,尤其是基因检测技术的快速发展,更多的CM病因被发现,为儿童CM的病因诊断及基因治疗提供了依据。美国心脏协会(American Heart Association,AHA)总结了儿童CM病因方面的最新认识和最新诊断方法,于2019年发表了《儿童心肌病的分类和诊断:AHA科学声明》[3],是国内外首个关于儿童CM分类和诊断的共识声明,为儿童CM的临床诊断提供了思路。我国也于2019年首次发布了《中国儿童肥厚型心肌病诊断的专家共识》[5],2020年紧跟新冠疫情变化发布了《新型冠状病毒肺炎防控形势下儿童青少年慢性心力衰竭的临床管理建议》[6]以及2021年发表了《儿童心力衰竭诊断和治疗建议(2020年修订版)》[7],为儿童CM的诊断和治疗提供了重要参考。CM相关基因的基因治疗亦在小鼠模型中取得了进展,为CM的治疗提供了新思路,但目前未进行临床试验[8]。本文主要对儿童常见CM的研究进展进行了综述。

1 DCM

DCM是最为常见的儿童CM,其特征为一侧或双侧心室扩张并伴有心室收缩功能的下降[9]。研究表明其年发病率约为0.57/10万,占儿童CM的50%～60%,最常发生于2岁以内的婴幼儿[4]。儿童DCM临床表现多样,常常以咳嗽、多汗、生长迟缓以及呼吸急促等症状为首发症状就诊,多数患者在诊断时已出现HF。与成人相比,儿童DCM的死亡率更高[10,11]。

1.1 病因DCM的病因复杂,主要包括原发性和继发性两大类,前者包括特发性、家族性以及遗传突变等,而后者可由感染、中毒、炎症、代谢性疾病、自身免疫性疾病以及某些遗传综合征等疾病所致[3]。DCM在多数情况下是病因不明的,约66%的儿童DCM为特发性DCM[11],30%～50%的特发性DCM具有家族史[3],表明该病具有遗传易感性,但仅少数患儿可检测出明确的致病基因突变。

1.2 遗传学DCM通常为常染色体显性遗传。国内外多项研究表明,与DCM相关的致病基因超过60个,其中明确为致病基因突变的有14个,约40%的家族性DCM可检测出明确的致病基因突变。编码肌小节蛋白、细胞骨架、转录因子、核膜及连接蛋白等相关基因突变均与儿童DCM的发生有关,其中以肌小节蛋白相关基因突变最为常见,在肌小节蛋白相关基因突变中又以MYH7突变最多见[9]。

1.3 诊断DCM的诊断主依赖于影像学手段,由于儿童自身特点,儿童DCM的诊断需校正的人体表面积,同时符合以下两项即可诊断:①基于正常人群体表面积测得左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)或左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD) Z值>2;②左室射血分数(left ventricular ejection fractions,LVEF)<55%,或左室短轴缩短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)<28%。与DCM相关的检查各有其特点,超声心动图、心电图、心脏磁共振(cardiac magnetic resonance imaging,cMRI)和心导管检查有助于诊断DCM和确定疾病的严重程度,心内膜活检有助于确定病因[1,3],而通过基因检测则有助于DCM的病因及预后评估。

1.4 治疗DCM的治疗以治疗HF、预防SCD的发生为主。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension-converting enzyme inhibitor,ACEI)、β受体阻滞剂以及利尿剂是治疗儿童DCM的主要药物,研究已证明这些药物可提高HF患儿的生存率[12]。除此之外,Bonnet等[13]的一项随机对照试验表明,伊伐布雷定可在一定程度上提高DCM患儿的LVEF。Shaddy 等[14]进行的一项大型前瞻性试验亦表明,沙库巴曲缬沙坦可改善HF患儿的症状、降低患儿的死亡率和住院率[15]。除了药物治疗,左心室辅助装置、植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)以及心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)等非药物治疗也开始应用于DCM的治疗。2018年美国心力衰竭学会(Heart Failure Society of America,HFSA)指南推荐,对于有严重心律失常或已知有心律失常风险的DCM患者,在LVEF降至≤35%之前,可考虑植入ICD[12]。CRT目前多用于成人的治疗,研究表明通过CRT可提高DCM患者的LVEF,进而改善患者的预后及生存质量。但与成人相比,缺乏儿童进行CRT的证据[1]。对于进入HF终末期的DCM患儿仍需进行心脏移植。

1.5 预后DCM患儿的总体预后较差,40%～50%的患儿在确诊后2年内死亡或者需要进行心脏移植[14]。多项研究表明,DCM患儿的预后与诊断时的年龄、性别、种族、LVEF大小、LVEDD大小、心电图QRS-T夹角大小、cMRI是否提示延迟钆强化、是否存在基因突变以及就诊时的心功能分级(NYHA/ROSS)等有关,LVEF降低是DCM患儿发生不良心血管事件的独立危险因素。Long等[16]的一项Meta分析亦表明,与女性患儿相比,男性DCM患儿的长期预后更差,发生SCD的风险及死亡率更高。

2 HCM

HCM是指不能用血流动力学原因解释的左心室壁肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH),通常不伴有心室扩张。成人HCM的发病率约为1/500,儿童HCM的年发病率约为(0.3～0.5)/10万,1岁以下的婴儿发病率更高,且常合并有遗传综合征[5,17]。HCM占所有儿童CM病例的35%～50%,发病率仅次于DCM,是青少年猝死的主要原因[18]。其临床表现各不相同,包括HF相关症状、胸痛相关症状以及心律失常相关症状[19]。

2.1 病因HCM的病因多样,包括原发性和继发性两方面,其中原发性HCM多数是由于基因突变所致,占50%～60%;继发性HCM可继发于先天性代谢疾病(如糖原贮积症、溶酶体贮积症等)、神经肌肉疾病以及一些畸形综合征(如Noonan综合征、Costello综合征等)[5]。除了HCM以外,运动员、高血压、主动脉瓣膜狭窄、肺实质或肺血管疾病、内分泌疾病、风湿免疫疾病以及心脏毒性暴露等非HCM患者也可出现LVH。

2.2 遗传学HCM以常染色体显性遗传最为多见。自1990年Geisterfer-Lowrance首次发现了编码肌小节成分的染色体位点(14q11.2-q12)是家族性HCM的致病基础以来[20],国内外对于HCM遗传学研究的了解逐渐加深,共发现了约30个基因与HCM的发病有关,包含1000多个突变,其中明确的致病基因有10个,包括MYH7、MYBPC3、TNNT2等[9]。30%～60%的HCM患者可检测到明确的致病基因突变,以编码肌小节蛋白的基因突变为主,占40%～60%[18]。在编码肌小节蛋白相关的基因中,以MYH7基因和MYBPC3基因突变最为常见,约占50%[18]。除此之外,自2001年首次发现PTPN11基因突变与与Noonan综合征有关以来,多种出现HCM表型的遗传综合征也逐渐发现,如 Danon病(LAMP2基因突变)、Pompe病(GAA基因突变)以及Fabry病(GLA基因突变)等[9,17]。

2.3 诊断HCM患儿的临床表现是非特异性的,约1/4的HCM患儿有家族史,一旦存在HCM家族史或存在与HCM相关的全身性疾病,需警惕HCM疾病可能。HCM的诊断需要排除由于心脏负荷增加(如体力活动、高血压、主动脉瓣狭窄或其他疾病)所致的LVH,同时满足以下诊断条件之一时可诊断:①对于无HCM家族史且无症状的儿童,超声心动图显示室间隔或左心室壁厚度≥15 mm,或左心室壁最大厚度Z值>2.5;②对于存在HCM或LVH家族史或者致病基因检测阳性的儿童,超声心动图显示室间隔或左心室壁厚度≥11 mm,或左心室壁最大厚度Z值>2;③不明原因LVH的患儿检测出已知致病基因突变。对于已经确诊HCM的患儿,需选择性进行动态心电图、运动试验、cMRI等检查进行预后及风险的评估[9,20]。同时,基因诊断对于家族性HCM有明确的诊断价值,儿童HCM基因检测的总阳性率可达80%,因此推荐所有HCM患儿进行遗传病因学筛查[5]。

2.4 治疗目前尚无可逆转HCM患儿心室肥厚的治疗方法,治疗的主要目标是减轻症状、预防SCD以及延长预期寿命。药物治疗是缓解HCM患儿症状的基础,主要通过减轻左室流出道梗阻(left ventricular outflow tract obstruction,LVOTO)程度,降低其心肌耗氧量并减慢心率,进而改善心室充盈量缓解症状[18]。治疗LVOTO的一线药物是β受体阻滞剂[21],Östman-Smith等[22]的一项回顾性队列研究表明,大剂量β受体阻滞剂是唯一一种可改善HCM患儿生存质量的药物。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(通常使用维拉帕米)等二线药物可用于不能耐受β受体阻滞剂的患儿。对于单药治疗后仍有明显症状和LVOTO的患儿,可采用β受体阻滞剂联合维拉帕米治疗方案。通常不推荐使用利尿剂[18,19]。另外,一种新兴的靶向药物小分子肌球蛋白ATP酶抑制剂(MYK-461)可能有助于改善HCM患儿的心室肥厚[18]。除了药物治疗以外,室间隔肌切除术、射频消融、ICD植入以及心脏移植等非药物治疗也用于HCM的治疗。

2.5 预后HCM的不良预后主要包括SCD、HF以及中风,是青少年出现SCD的首要病因[9]。其预后取决于患儿诊断时的年龄、症状程度、以及是否有共存疾病。较年长患儿和青少年患儿在诊断时通常没有或只有轻微症状,其预后一般较好;婴儿期诊断HCM的患儿以及合并遗传性代谢疾病或多发性先天性畸形综合征的患儿预后通常较差。

3 NVM

NVM是一种罕见的心肌疾病,其特征性的病理形态学改变是有显著的心室肌小梁形成,形成小梁层和致密层两层结构。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)将NVM归类为未分类的CM,而AHA将NVM归类为遗传性CM[23]。NVM在儿童中的发病率仅次于DCM及HCM,国外研究表明在婴儿中的发病率约为0.81/10万,男孩更为常见[24]。NVM临床表现多样,可孤立存在,也可伴发其他CM类型、先天性心脏病、冠状动脉异常或者某些系统性疾病表现[3]。

3.1 病因NVM病因不明,包括先天性和获得性两大类,其中先天性NVM可能是由于胎儿发育过程中心室肌的正常致密化过程异常停止所致,编码肌节蛋白、细胞骨架和核膜蛋白的基因发生突变可能是导致胚胎期心肌致密化失败的潜在因素[25]。获得性NVM则可能与心脏前负荷增加有关,如贫血、妊娠、高强度运动、左束支传导阻滞及高血压等情况。

3.2 遗传学多项研究认为NVM与遗传因素有关,20%～40%的NVM患儿具有家族史[25],且多数为常染色体显性遗传(55%),其中以肌小节基因突变最为常见(约占50%以上),肌小节蛋白相关基因突变中以MYH7最为常见(25%)。而X连锁遗传约占NVM患儿的7%,主要为TAZ基因突变(6%)。van Waning等[26]的一项多中心研究发现MYH7、MYBPC3和TTN突变是NVM中最常见的突变,1岁以内的NVM患儿检测出致病性突变的阳性率更高[3,24,26]。除此之外,NVM还与一些线粒体突变、神经肌肉疾病相关突变、某些单基因遗传综合征以及染色体疾病有关[3,17,24,26]。

3.3 诊断目前尚无诊断NVM的金标准,主要依赖于超声心动图和cMRI等影像学手段[23]。常用的超声心动图诊断标准是Jenni[27]诊断标准,即:在超声心动图胸骨旁短轴收缩末期中,满足以下条件可诊断:①心腔内存在向内突出的小梁以及小梁间隙;②小梁间隙间可见来自心腔的血流供应;③非致密层厚度与致密层厚度比值>2(幼儿>1.4);④排除其他先天性心脏结构异常。常用的cMRI诊断标准Peterson诊断标准,即:cMRI舒张末期满足非致密层厚度与致密层厚度之比>2.3即可诊断[25]。

3.4 治疗NVM没有统一的治疗方案。对于无症状的NVM患儿可长期随访,不予以药物治疗;对于有症状的患儿,ESC推荐采用与DCM一样的治疗方案,主要治疗HF、恶性心律失常,并预防SCD。对于成人NVM患者建议抗凝或抗血小板治疗,但对于儿童NVM的抗凝或抗血小板治疗仍存在争议。有研究提出,对于LVEF<35%的患儿应进行抗凝或抗血小板治疗。亦有研究表明左心房较大是NVM出现血栓栓塞的独立危险因素,对于这类患儿可能也需要进行预防性抗凝或抗血小板治疗[28]。若药物治疗无效,必要时行心室辅助装置、CRT以及ICD植入[24,25]。

3.5 预后多项研究报道了与NVM预后相关的危险因素,研究指出,LVEF降低是NVM不良预后的独立危险因素。与无症状患儿相比,存在HF、血栓栓塞、心律失常等并发症的患儿预后更差,死亡率更高[29]。研究亦表明,NVM的类型也与患儿的预后有关,如孤立型NVM患儿的预后常常较好,5年生存率约为94%,扩张型NVM预后常较差[3,24],合并Barth综合征的患儿预后较孤立型NVM患儿好[29]。基因诊断也有助于预测NVM的预后,van Waning等研究发现存在基因突变的患者发生左室收缩功能障碍的风险更高,以具有多种基因突变或TTN突变的患者风险最高;除此之外,存在多种基因突变亦是发生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的重要风险因素,而MYH7突变患者发生MACE的风险较低[24,26]。

4 ACM

ACM是一种遗传性CM,主要病理改变为心肌细胞发生凋亡或坏死,并逐渐由脂肪和纤维结缔组织所替代,是35岁以下人群发生室性心律失常以及SCD的主要原因[9]。ACM于1982年首次被描述,据国外相关流行病学资料显示,其患病率为1/5000～1/2000[30],男女比约为3∶1[9]。根据心室受累部位可分为致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)、致心律失常性左心室心肌病(arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy,ALVC)以及双心室型[31]。临床可发生HF、致命性心律失常和SCD等恶性事件。

4.1 病因及遗传学ACM通常为常染色体显性遗传,50%～60%的患者可检测出致病基因突变,主要是编码桥粒蛋白的基因发生突变所致。目前研究表明超过1400个基因突变与ACM相关,致病基因突变超过400个[9]。其中致病基因突变导致ACM的占比约为PKP2(34%～74%)、DSG2(5%～26%)、DSP(2%～39%)、DSC2(1%～2%)和JUP(0.5%～2%)[30]。研究亦表明,特定基因型与心脏受累部位或疾病严重程度有关,如PKP2基因突变者多表现为ARVC,DSP和PLN基因突变者多表现为ALVC,存在PLN基因突变者恶性心律失常事件的发生率更高[31]。除此之外,高强度体育锻炼也会加剧桥粒体功能障碍,进而加剧心肌细胞的机械解耦,引发室性心动过速(ventricular tachycardia,VT)及SCD[30]。

4.2 诊断ACM诊断标准主要是由国际工作组于1994年制订,并于2010年进行修订,目前广泛应用于ACM的临床诊断。其诊断主要依赖于心电图和信号平均心电图、二维超声心动图、cMRI、右心室血管造影、心律失常、基因检测和家族史,根据家族史、心律失常、心脏结构、组织病理学特分为主要诊断标准及次要诊断标准[32]。

4.3 治疗ACM尚无治愈手段,主要的治疗目标是减轻室性心律失常、预防SCD以及延缓疾病进展。治疗方法包括限制运动、抗HF、抗心律失常以及预防SCD发生。其中限制高强度运动是治疗的基础,β受体阻滞剂是预防心律失常的一线药物,当效果不佳时,可使用索他洛尔或胺碘酮,射频消融可用于抗心律失常药物治疗不能耐受或无效的患儿,但这些治疗均不能降低发生SCD的风险,预防SCD发生的唯一有效的方法是ICD植入。对于进行性心律失常或顽固性室性心律失常的患儿,需进行心脏移植[30,31]。近期Reisqs等[33]的一项小鼠研究表明,螺内酯可能能有效预防ACM患者心律失常的发生,但目前缺乏相关临床数据支持。

4.4 预后ACM患儿的预后通常较好。其预后与是否存在基因突变有关,相关研究表明,携带基因突变的患儿预后较未携带基因突变的患儿差,而携带≥2个基因突变的患儿发生VT以及心室颤动的风险更高,出现左心室功能障碍、HF以及心脏移植比例更高[9]。

5 结论

CM在儿童疾病中是一种罕见疾病,近40%有症状的CM患儿接受心脏移植或在确诊后的2年内死亡,一旦确诊即存在较高的心脏移植率和死亡率。因此,进行合理的诊疗尤为重要。基因检测有助于CM的诊断,2018年HFSA指南推荐[2],建议对所有CM患儿进行基因检测,同时对于所有诊断为CM的患儿,都应详细采集3代及以上的家族史,利于患儿和有风险家族成员的风险评估。综上,在诊断CM时,应通过详细的询问病史、查体以及家族史情况,同时结合基因检测综合评估,这有助于了解儿童CM的分类,便于疾病的管理,改善患儿的预后及生活质量,进一步提高其预期寿命。