环境污染与IgA肾病的研究进展

欧阳彦,谢静远

(上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科,上海交通大学医学院肾脏病研究所,上海 200025)

IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是全球范围内最常见的肾小球疾病,也是我国最常见的原发性肾小球疾病之一[1]。其亚洲发病率高于欧美地区,约占我国肾活检诊断肾小球疾病的36.8%～54.3%左右[2]。IgAN临床表现多样,从无症状镜下血尿到急进性肾小球肾炎,患者往往合并高血压及不同程度蛋白尿,预后异质性大。一项来自英国的登记研究显示,超过80%IgAN患者将在10年内发展成为终末期肾病(end-stage kidney disease,ESKD)[3]。既往研究显示,IgAN患者如基线肾功能较差、合并高血压或尿蛋白较多,其肾病进展的风险常较高[4]。此外,IgAN进展还受到遗传[5]及病理因素[6]的影响。近年来,环境和生活方式对肾病进展的影响越来越受到重视。

由于全球工业化和城市化的加速,环境污染日益严重,环境污染对健康的影响已成为全球挑战。环境污染每年可导致约900万人死亡,占全球每年死亡人数的六分之一[7]。除了死亡,近年研究发现,环境污染可能导致蛋白尿和慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)进展[8]。由于肾小球肾炎是我国CKD和ESKD的主要原因,环境污染是否会影响肾小球肾炎的发生和发展备受关注。南方医院的研究显示,21世纪初(2004～2014年)我国膜性肾病的发生率明显升高,平均每年增高13%。进一步对这些患者的PM2.5暴露情况进行分析,发现PM2.5暴露的时间和空间分布特点与膜性肾病关联,提示PM2.5可能是膜性肾病增多的原因之一[9]。作为我国乃至世界最常见的肾小球肾炎,IgAN与环境污染的关系也值得深入探讨。瑞金医院的研究显示,无论肾穿刺前还是肾穿刺以后的PM2.5暴露,与IgAN患者肾病进展独立相关,提示环境污染对IgAN预后有不良影响,该发现对于我国慢性肾脏病的防治具有重要意义[10]。本文总结IgAN与环境污染物暴露(包括空气污染、水污染和其他环境风险因素)之间的流行病学证据及潜在的作用机制。

1 空气污染

空气污染物是悬浮在空气中的气体成分与固体和液体颗粒的复杂混合物。颗粒物作为空气污染物的主要成分,包括煤炭、汽油和柴油等燃料燃烧产生的固体颗粒,对动物和人类健康造成的不良影响最大[11～13]。颗粒物一般按其平均空气动力学直径分为PM10(直径<10 μm)、PM2.5(直径<2.5 μm)或超细颗粒物(UFPs,直径<0.1 μm)。在人体中,空气动力学直径小于5 μm的微粒更有可能沉积在肺的支气管和肺泡中。尤其,PM2.5可能会进入血液循环,导致全身炎症、氧化应激和远处器官的损伤[14]。此外,其他空气污染物如一氧化氮和一氧化碳,主要来自道路交通和工业燃料燃烧,硫基产品的工业生产则是二氧化硫的主要来源[14];而臭氧是紫外线与氮氧化物和挥发性碳氢化合物相互作用的产物。有研究发现,对流层或地面臭氧(由大气中的挥发性有机物和氮氧化物发生光化学反应形成)与肾脏疾病之间存在关联[15,16]。在各种空气污染物中,PM2.5与CKD发生发展的关联被逐渐证实:美国一项大型队列研究发现,在248万无肾脏病既往史的退伍军人中,PM2.5暴露水平每增加10 μg/m3,eGFR下降30%和进展至ESKD风险增加26%～28%[17]。另一项669名老年男性的队列研究中,1年的PM2.5暴露水平每增加2.1μg/m3,eGFR降低1.87 ml/(min·1.73m2)(95%CI:-2.99～-0.76),且eGFR年下降斜率增加0.60 ml/(min·1.73m2/年)(95%CI:-0.79～-0.40)[18]。

IgAN是我国最常见的肾小球肾炎,预后异质性大,为探索PM2.5对IgAN进展影响,瑞金医院开展多中心队列研究,纳入1979例原发性IgAN患者,通过卫星遥感气溶胶数据估计IgAN患者PM2.5暴露水平。PM2.5的暴露量分别用分类变量、连续变量和时变变量进行描述。该研究应用Cox回归模型分析PM2.5暴露与IgAN患者发生肾衰之间的关联,并校正人口学参数、基线临床病理参数、治疗药物、心血管危险因素,社会经济学参数等混杂因素。研究发现,我国不同地区患者的PM2.5暴露水平各不相同,北方IgAN患者的PM2.5暴露量高于南方患者;PM2.5暴露水平与同区域ESKD发生率相关。进一步分析发现,校正多种临床、病理、治疗参数后,肾活检前/后PM2.5暴露的年平均浓度每增加10 μg/m3,ESKD发生风险增加14%。研究结果提示PM2.5是IgAN患者进展ESKD的独立危险因素[10]。此外,同时Gd-IgA1高血清水平和PM2.5高暴露量的患者进展至 ESKD 风险,较两者均低的患者增加 3.80 倍;进一步分析血清 Gd-IgA1 水平在不同PM2.5暴露水平中对患者进展ESKD的影响,发现低PM2.5亚组中,血清Gd-IgA1高水平组与低水平组的ESKD进展风险无显著差异(HR=1.67,95%CI:0.45～6.25,P=0.44),高PM2.5组中,尽管是临界统计学意义,血清Gd-IgA1高水平患者进展至ESKD的风险明显升高(HR=3.91,95%CI:0.88～17.28,P=0.07),提示血清 Gd-IgA1和PM2.5可能存在协同作用。

PM2.5引起肾脏损伤的机制假说主要分为两个方面:间接损伤作用和直接毒性效应。一方面,细胞培养和动物研究显示,短期(数天)和长期(数月至数年)的PM2.5暴露可能导致机体中促炎症细胞因子的升高、氧化应激和/或内皮功能受损、血管紧张素/缓激肽系统失衡等方面的不良影响,从而引发肾脏损伤,包括肾小球硬化、血管损伤以及肾小管萎缩[19,20]。另一方面,空气污染物中微小成分可进入血液循环,沉积在人体肾脏,产生直接的毒性效应。一项对健康志愿者进行的研究显示,吸入的惰性金纳米粒子(PM2.5模型)在数分钟内就能在尿液中检测到。这一纳米粒子模型提示PM2.5可能被肾小球过滤,导致直接肾组织损伤[21]。

2 水污染

一系列重金属、全氟化合物、杀虫剂、工业碳氢化合物和病原体是常见的水污染物,通过饮食和饮用水、吸入甚至皮肤接触进入人体来影响健康。其中,重金属被认为是对人类健康的最大威胁,因为其在环境中具有持久性[22]。其中,砷、镉、铅、汞等是研究较多的水传播重金属,可致肾脏损伤:①砷:流行病学研究表明,饮用水中高浓度的砷与CKD发生及进展至ESKD有关[23～25];②镉:主要损伤肾小球和近端肾小管,以系膜细胞吸收为主要方式[26]。长期接触镉可通过多种机制导致肾损伤,包括氧化应激、抑制DNA损伤修复和细胞凋亡[27～29];③铅:既往研究发现铅暴露与CKD发生和eGFR下降相关[29,30]。铅在肾脏中蓄积可能导致转化生长因子-β表达和脂质过氧化反应,从而引起肾小管间质病变和纤维化[31,32];④汞:慢性接触汞已被证明会诱发肾功能障碍,但汞与CKD关联的流行病学证据有限[33。急性汞暴露可导致肾小管上皮细胞坏死和低分子量蛋白尿[34]。在动物模型中,汞可能诱发自身免疫异常活化,表现为T细胞依赖性的B细胞活化、以及在肾脏形成免疫复合物沉积物[35]。有研究发现慢性汞暴露导致的CKD中最常见为膜性肾病[36]。

为探索多种重金属暴露与IgAN发生风险的关联,一项队列研究采用匹配病例对照设计(1∶3),纳入160例IgAN患者和480例健康对照者。该研究利用电感耦合等离子体质谱法,测量砷、铅、铬、锰、钴、铜、锌和钒的血浆水平,并运用条件逻辑回归模型评估单个金属物质与IgAN风险之间的关联。研究结果显示,除铜外,所有重金属与eGFR降低呈非线性关系。在多金属模型中,砷(OR=3.04,95%CI :1.66～5.57 )和铅(OR=4.70,95%CI :2.47～8.97)与IgAN风险呈正相关,提示金属暴露与IgAN发生风险存在关联。然而,这一发现仍需外部验证来进一步证实[37]。

3 其他污染物

其他与CKD发生风险相关的污染物:①全氟烷基和多氟烷基物质(PFAS):作为人造的持久性化学物质,PFAS被广泛用于消防泡沫、食品包装等领域。研究发现,PFAS可增加CKD发生风险,且与eGFR下降相关[38～40];②三氯乙烯和四氯乙烯:多用作工业脱脂剂和干洗剂,主要接触途径是吸入环境或室内空气以及摄入受污染的饮用水。流行病学和动物研究表明,这些化学物质具有肾毒性[41,42];③杀虫剂:接触途径包括饮用受污染的地表水或井水。有研究发现杀虫剂应用可能与eGFR下降有关[43]。

而在IgAN领域,有研究发现二氧化硅可能与其发病有关:有报道发现1例男性患者因工作接触二氧化硅,同时出现ANCA血管炎和IgAN,提示职业环境污染暴露与肾脏疾病可能存在关联,以及二氧化硅的免疫刺激作用[44];另一项病例报道发现,一位男性患者长期接触二氧化硅,后出现IgAN及矽肺症状,提示同时出现肾脏和肺部疾病可能暗示有相同的诱因(如环境因素)诱导IgA合成和肺部免疫系统激活[45]。

综上,环境污染物如PM2.5、重金属等可引起肾脏炎症反应和氧化应激,导致肾脏疾病发生和进展。但目前环境污染物对特定肾脏疾病,比如IgAN的致病机制研究尤为缺乏。将来应研究不同环境污染物引起肾脏损害的机制,并研究相关的治疗靶点,这将对IgAN的防治具有重要意义。