IgA肾病的支持治疗及进展

禹 丹,张军军

(郑州大学第一附属医院肾脏内科,河南 郑州 450052)

IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是肾小球系膜区免疫球蛋白A(IgA)沉积或以IgA沉积为主的肾小球疾病,有20%～40%的患者在发病后20～30年进展至终末期肾脏病[1,2]。目前IgAN仍是我国终末期肾病的主要原因之一,给国人带来沉重的经济负担。IgAN的临床表现多样,从无症状血尿和/或蛋白尿到急进性肾小球肾炎。延缓IgAN进展是我国肾内科医生共同面临的问题,这就需要规范化的治疗。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)编写了第一版肾小球疾病管理临床实践指南,2021年该指南进行了更新。在2012年及2021年KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南中关于IgAN的内容[3],都说明了IgAN的治疗主要集中在非免疫抑制剂为基础的策略,即所谓的支持治疗,以减少疾病进展的发生率。本文将概述IgAN支持治疗及最新的进展。

1 优化生活方式

1.1 饮食管理2021年KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南指出:除饮食限钠外,无特定饮食干预显示可改变IgAN的结局。但有少数研究提示无麸质饮食可能减少IgAN患者循环IgA免疫复合物[4]。对于合并肾功能不全的患者需注意低蛋白饮食,同时个体化调整高钾、高磷食物的摄入量。对于合并高尿酸血症或痛风的患者应避免高嘌呤食物的摄入。

1.1.1低盐饮食 研究表明低盐饮食可降低慢性肾脏病患者发生肾脏复合结局事件的风险[5],一项Cochrane系统评价发现慢性肾脏病患者减少每天盐摄入量后,出现血压降低和尿蛋白减少[6]。前瞻性GRACE-IgANI研究的基线临床资料分析发现高血压为IgAN患者最常见的临床表现[7],同时高血压也是IgAN进展的独立危险因素[8]。盐摄入过多可导致血压升高,因此临床工作中应对IgAN患者进行盐摄入量的管理。根据2021年KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南,建议包括IgAN在内的肾小球疾病患者盐摄入量要低于2 g/d钠(或<90 mmol/d钠,或<5 g/d氯化钠)[3]。

1.1.2低蛋白饮食 IgAN患者多伴有蛋白尿,长期蛋白质流失不及时补充可导致营养不良,但高蛋白饮食会增加肾脏负担,同时含氮代谢物生成过多可加重临床症状。2021KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南对于肾小球疾病患者的蛋白质摄入量建议根据蛋白尿及肾功能水平分层:伴蛋白尿的肾小球疾病患者建议蛋白质摄入量0.8～1 g/(kg·d),尿蛋白达5g/d及以上的患者,每增加1 g的尿蛋白,则蛋白质摄入量增加1 g/(kg·d);但若伴蛋白尿的肾小球疾病患者合并估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2),建议蛋白质摄入量为0.8 g/(kg·d);同时为了预防营养不良,避免蛋白质摄入量小于0.6 g/(kg·d)[3]。

1.1.3无麸质饮食 动物实验发现麸质通过麦胶蛋白与白细胞分化抗原89相互作用可加重人源化小鼠IgAN的发展[9]。1986年Coppo等发现无麸质饮食与原发性IgAN患者血清含有IgA的免疫复合物下降有关,麸质可能增加各种食物抗原的异常吸收,从而增加粘膜免疫系统分泌型IgA的产生[10]。在后续的研究中,Coppo等进一步证实无麸质饮食可以降低IgAN 患者循环IgA免疫复合物以及饮食抗原诱导的IgA的合成[4]。

1.2 生活习惯管理

1.2.1戒烟 Yamamoto等通过对STOP-IgAN试验进行回顾性分析,发现吸烟为IgAN患者关键的预后危险因素,且是剂量依赖性的[11]。吸烟可以通过包括内皮功能障碍、氧化应激、脂质代谢受损和纤维化介质的激活介导肾脏损伤[12～15]。此外,香烟烟雾中含有大量毒素,促进肾脏血管的病理变化[16～19]。因此建议IgAN患者戒烟。

1.2.2控制体重 Wang等的研究发现肥胖是伴高血压的IgAN患者预后不良的危险因素[20]。肥胖导致肾脏损伤的可能机制包括炎症、血流动力学异常、代谢紊乱及诱导血管紧张素-II等激素的合成[21]。建议IgAN患者控制体重,在2021年KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南中,建议肾小球疾病患者将体重指数控制在20～25 kg/m2[22]。

1.2.3适当运动 IgAN患者在运动后可能会出现短暂的蛋白尿增加,但不会增加每日的尿蛋白总量[23]。Huang等的研究显示有规律运动习惯的IgAN患者终末期肾衰风险降低,同时发现无规律运动习惯的男性IgAN患者终末期肾衰发生风险更高[24]。2012年KDIGO慢性肾脏病评估和管理的临床实践指南建议:慢性肾脏病患者在能耐受的情况下进行适当运动,至少每周5次,每次30分钟[22]。

1.3 避免加重肾脏损伤的危险因素

1.3.1避免上呼吸道、肠道感染 IgAN患者通常在上呼吸道或肠道粘膜感染之后出现肉眼血尿、蛋白尿或肾功能的恶化,提示黏膜感染与 IgAN密切相关,10%～15%的成人IgAN患者因上呼吸道感染后出现肉眼血尿为首发症状而就诊[25],IgAN患者扁桃体炎可加重其肾脏的损伤[26],日本的多项研究提示扁桃体切除术可改善肾脏预后[27～30];2021年KDIGO肾小球疾病临床实践指南指出,对复发性扁桃体炎的IgAN患者可行扁桃体切除术,但高加索人除外[3]。因此,IgAN患者应避免受凉及不洁饮食。

1.3.2慎用肾毒性药物 肾毒性药物可加重IgAN患者肾脏损伤,使肾功能进一步恶化,IgAN患者应谨慎使用肾毒性药物,常见肾毒性药物包括抗生素、非甾体抗炎药物、免疫抑制剂、造影剂等[31]。

2 评估和充分沟通病情

IgAN患者的临床表现和预后均存在较大的变异性,在2021年肾小球疾病管理临床实践指南中建议,医生应在治疗前对IgAN患者疾病进展风险及心血管事件风险进行评估,充分沟通病情并权衡不同治疗的利弊,与患者共同制定个体化治疗方案,这将有利于延缓IgAN的进展、降低患者的全因死亡率。IgAN患者疾病进展风险评估建议使用国际IgAN预测工具,以评估患者肾活检确诊IgAN后5年出现eGFR下降达50%或肾衰竭的风险(在线评估网址https://qxmd.com/calculate/)[3]。

3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)充分阻断

大样本的回顾性研究表明,与未接受血管紧张素转化酶拮抗剂(ACEI)或紧张素II受体拮抗剂(ARB)治疗的IgAN患者相比,接受ACEI控制血压的患者年肾功能下降量较低[32]。RCT研究提示对于肾功能正常或中度减低伴蛋白尿的IgAN患者,ACEI可显著改善该患者的肾脏生存率[33]。亚洲IgAN患者的RCT研究显示,与安慰剂相比,ARB(缬沙坦)可显著减少蛋白尿,并减缓肾脏恶化的速度[34]。目前有关IgAN药物临床试验的基础治疗药物大多为RAAS抑制剂(RAASi),包括Testing研究及NeflgArd研究[35]。2021年KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南建议IgAN患者尿蛋白定量大于0.5g/d时,不管是否存在高血压,排除禁忌证后均需要接受可耐受最大剂量的ACEI或ARB治疗[3],但不建议ACEI联合ARB,因为目前尚无关于ACEI和ARB双重阻断治疗IgAN的有效性或安全性的RCT研究证据。在使用RAASi的过程中,需注意监测血钾和肾功能的变化。如存在高钾血症限制RAASi的使用,则可使用排钾利尿剂、纠正代谢性酸中毒或口服钾结合剂来降低血钾至正常范围后再使用RAASi,以充分发挥RAASi的降压和降尿蛋白作用。当血肌酐较基线上升超过30%或存在难治性高钾血症时,建议停用RAASi。

4 血压、血糖、血脂、血尿酸管理

4.1 控制血压33%的IgAN患者合并高血压[36],Sevillano发现7%的IgAN患者的血压表现为恶性高血压,其肾脏预后更差[37]。既往研究证实高血压是IgAN患者进展至终末期肾脏病的独立危险因素,同时高血压也是慢性肾脏病患者心血管事件发生的危险因素[38]。Cohort队列研究发现IgAN患者收缩压在110～119 mmHg,其肾脏复合终点事件风险最低[39],因此对IgAN患者进行严格的血压管理至关重要。2021年KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南建议,对于合并高血压的IgAN患者如无禁忌首选ACEI或ARB进行降压治疗[3],血压控制不佳时可联用其他类型降压药物。对于患者血压控制的靶目标值不同指南存在差异,2021年KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南及2021年KDIGO慢性肾脏病血压管理临床实践指南均建议降压治疗的靶目标值为收缩压<120 mmHg[3,40],而2023年中国慢性肾脏病患者高血压管理指南建议慢性肾脏病患者合并尿白蛋白排泄≥30 mg/d时,降压目标为<130/80 mmHg[41]。

4.2 控制血糖对于合并糖尿病以及接受糖皮质激素治疗后出现类固醇性糖尿病的IgAN患者,需注意血糖管理,可参照2022年KDIGO慢性肾脏病血糖管理的临床实践指南。慢性肾脏病患者降糖治疗优先选择钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)[42],已有研究证实IgAN患者接受SGLT2i治疗可减少尿蛋白[43]。

4.3 控制血脂对于合并血脂异常的IgAN患者,有研究表明高甘油三酯血症是IgAN患者肾小球硬化的危险因素[44],低密度脂蛋白胆固醇水平升高是IgAN预后不良的预测因素[45]。同时血脂异常也可使心血管事件风险增加。目前缺乏大型RCT研究评估降脂药物治疗IgAN患者高脂血症的疗效及安全性,也缺乏IgAN患者血脂管理指南,可参考2021KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南对于肾小球疾病患者血脂管理的建议。

4.4 控制血尿酸约1/3的IgAN患者合并高尿酸血症[46],Meta分析证实高尿酸血症是IgAN预后的独立危险因素[47],加强IgAN患者的血尿酸管理尤为重要。目前没有IgAN血尿酸管理的相关指南,但2017年中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识建议,对于慢性肾脏病合并高尿酸血症的患者应加强教育和随访监测,饮食需以低嘌呤食物为主、多饮水、适当碱化尿液;急性痛风发作时可使用非甾体抗炎药、糖皮质激素及秋水仙碱,降尿酸药物包括抑制尿酸生成和促进尿酸排泄药物;并且明确指出对于无症状的慢性肾脏病伴高尿酸血症患者,男性血尿酸>420 μmol/L,女性血尿酸>360 μmol/L时,建议开始降尿酸治疗[48],但目前国际上对于无症状高尿酸血症合并慢性肾脏病患者起始治疗时机、治疗靶目标值及治疗时间均暂无共识。

5 其他非免疫抑制药物

5.1 羟氯喹羟氯喹具有多种免疫调节作用,包括抑制炎症细胞活化、抑制自身抗原呈递、抑制toll样受体以及细胞因子或趋化因子的产生[49～51]。一项来自中国的小型随机试验表明,在RAAS阻断后仍有0.75～3.5 g/d持续性蛋白尿的IgAN患者,加用羟氯喹治疗6个月后,与安慰剂相比尿蛋白降幅更大[52]。因此,2021年KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南将羟氯喹推荐为治疗中国IgAN患者的新策略,建议用于优化支持治疗后尿蛋白仍未缓解的IgAN患者[3]。同时羟氯喹可以用于妊娠期及哺乳期女性。

5.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂SGLT2i可减少肾脏近曲小管葡萄糖重吸收使尿糖排出增多,从而降低血糖,同时可以增强管-球反馈,降低肾小球内囊内压[53]。DAPA-CKD研究纳入了270例IgAN患者,证实了达格列净的肾脏保护作用及其安全性[54]。最近一项研究发现在已经接受了足量RAAS阻断治疗的IgAN患者中,应用SGLT2i后IgAN患者尿蛋白明显减少[43]。

6 结语

IgAN发病机制复杂,患者临床表现和预后均有很大的差异性。IgAN患者存在不同合并症及并发症,因此在治疗过程中应根据患者自身实际情况制定个体化治疗方案,以改善肾脏预后。医生和IgAN患者应共同参与临床决策的过程,充分沟通病情,加强IgAN患者对于疾病的理解,提高患者的依从性。随着科研工作者对IgAN发病机制的探索以及更多RCT研究证据的支持,临床医生将对IgAN的疾病认识进一步加深,更好的药物有望成为IgAN支持治疗的新选择。