冠心病合并甲亢患者使用碘克沙醇1 例并文献分析

张新琼 戴喜钦

都说“是药三分毒”, 碘对比剂也不例外。碘对比剂为广大患者疾病的治疗带来福音的同时, 也带来了挑战。对比剂过敏反应、对比剂心脏毒性、对比剂肾病及对比剂甲状腺毒性等不良事件, 都是困扰医师的难题。冠心病发作患者行冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入术能及时解除冠状动脉梗阻, 挽救患者的生命。本文结合患者病历资料, 围绕碘对比剂对甲状腺疾病及冠心病风险人群甲状腺功能影响检索依据, 阐述碘对比剂在冠心病合并甲亢患者中的应用价值, 旨在为临床医师提供用药建议。

1 临床资料

1.1 患者病史 患者, 女, 79 岁, 2022 年5 月28 日因“反复胸痛、胸闷1 周”入院。患者自诉1 周前无明显诱因出现胸痛、胸闷, 为心前区压榨性疼痛, 伴有颈部疼痛, 以左侧胸锁乳突肌疼痛为主, 呈阵发性刀割样疼痛, 持续约0.5 h 后症状较前稍缓解, 间隔数小时症状再次加重, 为求治疗, 遂于外院就诊, 入院行心肌损伤标志物检查：肌钙蛋白T 0.31 μg/L、脑利钠肽前体1486 ng/L。1 d 后复查心肌酶谱：肌红蛋白51 μg/L、肌钙蛋白T 1.32 μg/L、脑利钠肽前体3384 ng/L。诊断为“急性非ST 段抬高型心肌梗死”。行心脏CT 血管造影(CTA)示：右冠状动脉近段及中段局限性软、硬斑块, 管腔轻-中度狭窄50%；左冠前降支近段及中段局限性软、硬斑块, 管腔轻-中度狭窄50%；左冠回旋支近段局限性及节段性软、硬斑块, 管腔轻-中度狭窄48%, 予抗血小板、改善循环、营养心肌等治疗,患者症状较前缓解, 但仍然反复胸痛。为求进一步诊治,转入本院治疗。患者冠心病病史5 年余, 目前口服“氯吡格雷50 mg, qd、阿托伐他汀钙片20 mg, qd”, 高血压病史3 年余, 最高血压不详, 平时服用“氨氯地平片10 mg, qd”, 平素血压控制不详。发现2 型糖尿病5 年余,近期规律服用降糖药“阿卡波糖片100 mg, tid, 格列齐特缓释片60 mg, qd”, 血糖控制不详。

1.2 诊疗经过 入院后予完善相关检查。5 月28 日,空腹血糖7.8 mmol/L, 糖化血红蛋白7.9%, 肌红蛋白51 μg/L, 肌钙蛋白T 0.393 μg/L, 脑利钠肽前体566 ng/L。血生化：钾(K)4.28 mmol/L, 尿素氮6.9 mmol/L, 肌酐78 μmol/L, 葡萄糖12.3 mmol/L, 转氨酶、胆红素、凝血五项等无异常。心电图：窦性心率, 左心房受累；异常Q 波, ST-T 改变。甲功三项：游离三碘甲状腺原氨酸(T3)5.33 pmol/L, 游离四碘甲状腺原氨酸(T4)20.96 pmol/L ↑, 促甲状腺激素0.17 mIU/L ↓。外周血管超声：右侧桡动脉的腕段走行呈波浪形；双侧颈动脉附壁斑块形成。患者“急性非ST 段抬高型心肌梗死”诊断明确, 胸痛反复, 急需经皮冠状动脉介入术解除冠状动脉梗阻。暂予抗凝、抗血小板、改善循环、营养心肌、护胃、吸氧等治疗；其次患者甲状腺功能异常, 予急查甲功五项及甲状腺自身抗体三项。5 月30 日, 甲状腺功能：T30.81 nmol/L↓, T4159 nmol/L↑,游离T35.26 pmol/L, 游离T422.79 pmol/L ↑, 促甲状腺激素 0.11 mIU/L, 抗甲状腺球蛋白抗体 308.1 kU/L↑, 抗甲状腺过氧化物酶抗体19.46 kU/L, 促甲状腺激素受体抗体0.3 IU/L。据患者甲状腺功能, 考虑为甲亢, 但无明显易怒、情绪激动、心悸等甲亢症状。患者诉胸闷胸痛较前缓解。5 月31 日, 患者凌晨1:40 诉胸痛明显,舌下含服硝酸甘油片0.5 mg, 20 min 后胸痛缓解, 拟次日行冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入术。患者虽无明显甲亢症状, 仍属于碘对比剂甲状腺毒性的高危人群, 临床药师建议立即加用甲巯咪唑片30 mg, qd。医师采纳。

6 月1 日, 予患者动脉灌注碘克沙醇注射液200 ml,硝酸甘油注射液5 mg, 静脉推注地塞米松磷酸钠注射液10 mg 等药物后, 行冠状动脉造影术, 发现患者三支冠状动脉血管病变, 右冠中远段可见80%局限性狭窄,前降支中远段可见90%局限性狭窄, 左旋支远段可见多处狭窄, 最重达85%, 成功行前降支、左旋支经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)及支架置入术。予心电监护, 继续予冠心病二级预防、护胃、抗甲亢、减轻心脏负荷、调控血糖等药物治疗。6 月2 日, 患者诉胸闷不适感明显缓解, 予停心电监护。予复查甲功三项。6 月3 日, 甲状腺功能：游离T36.13 pmol/L, 游离T416.34 pmol/L ↑, 促甲状腺激素0.23 mIU/LT ↓,较前无明显波动, 患者未诉心悸、易怒、情绪激动等不适, 继续口服甲巯咪唑片30 mg, qd。6 月5 日, 患者未诉特殊不适, 精神好, 睡眠可。血压139/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 脉搏69 次/min, 生命体征平稳,要求出院, 予办理出院, 患者目前甲状腺激素水平异常, 嘱内分泌专科随诊, 开始规范诊治甲亢。

2 病例分析

2.1 碘对比剂对甲状腺功能的影响 甲状腺激素的本质为碘化的酪氨酸。甲状腺激素的合成需要碘作为原料, 并通过滤泡细胞膜的碘泵(Na+-I-同向转运蛋白)来完成, 肠黏膜吸收入血的碘, 几乎全部被甲状腺滤泡细胞吸收, 即甲状腺的“聚碘”特性［1］。甲状腺激素合成需要甲状腺过氧化物酶(TPO), TPO 参与了两次催化反应, 将碘及酪氨酸生成了T3及T4, 共同贮存在胶质中。下丘脑-垂体-甲状腺轴以负反馈方式调节和控制甲状腺功能, 调节甲状腺激素水平。当血循环中T3、T4水平降低, 受促甲状腺激素调控, 在蛋白水解酶作用下, T3、T4释放入血, 随血流到达全身靶器官发挥作用。反之, 则抑制T3、T4的合成及释放［1］。碘是合成甲状腺素必不可少的原料, 直接影响甲状腺功能, 其适量摄取非常重要。

相关研究表明, 甲状腺具有内在的调节机制, 即使存在过量碘化物也能维持甲状腺功能。当过量的碘进入体内后, 机体会发生急性Wolff Chaikoff 效应和Wolff-Chaikoff 效应逃逸现象［2］, 抑制碘离子的主动转运, 以适应这一变化。国内外均有学者研究, 甲状腺功能正常的冠心病患者, 选用非离子型碘对比剂后, 甲状腺功能的变化, 或无异常, 或甲状腺形态无明显影响,但存在亚临床甲亢或甲状腺功能减退(甲减), 不需要药物治疗［3-5］。因此碘对比剂对甲状腺功能正常患者的影响是不明显的, 仅发现部分患者会出现短暂性的亚临床甲亢或甲减。

甲状腺功能异常患者, 一次性摄入大剂量的碘,更易诱发甲状腺功能紊乱。甲亢的危险因素包括毒性弥漫性甲状腺肿、多结节甲状腺肿和自主功能性甲状腺肿患者, 特别是老年患者和生活在饮食碘缺乏地区的患者［6,7］。相关指南及共识［8-10］均指出有明确严重甲亢表现的患者禁用碘对比剂。未痊愈的甲亢是使用碘对比剂的绝对禁忌证。合并甲亢危险因素者应避免使用或谨慎使用。美国放射协会(ACR)对比剂手册不建议仅根据甲亢病史限制碘对比剂的使用或预防用药［11］。

患者冠心病合并甲亢是发生碘对比剂诱导甲亢甚至是甲状腺毒性的高危人群, 但目前无明显的甲亢表现, 可进行冠状动脉造影。

2.2 碘对比剂的选择 为适应临床的需要, 碘对比剂迅速更新换代, 最终非离子型等渗碘对比剂成为佼佼者, 代表药碘克沙醇。理论上非离子型碘对比剂在体内不产生游离的碘离子, 碘元素呈分子状态, 不参与甲状腺激素的合成及代谢过程, 是冠心病合并甲亢患者介入诊疗时的最佳选择。然而有研究认为非离子型碘对比剂仍然会释放出游离的碘离子, 碘的解离率约为10000∶1, 每100 毫升碘克沙醇含碘元素32 g, 游离碘离子有3.2 mg［12］。非离子型对比剂对甲状腺功能的影响存在争议。相关临床实践表明, 甲亢患者使用非离子型碘对比剂后, 部分患者出现甲减, 个别患者出现甲亢病情加重［13-15］。有研究显示, 非离子型碘对比剂中游离碘浓度在30～100 μmol/L 时, 碘泵(Na+-I-同向转运蛋白)表达特异性显著降低, 可降低甲状腺对碘的吸收, 对甲亢患者影响极小［16］。尽管存在争议, 但总体上非离子型对比剂对甲状腺功能的影响较离子型的发生率明显减少。

患者急性非ST 段抬高型心肌梗死, 给予冠心病二级预防后依旧反复胸痛, 急需冠状动脉造影下行经皮冠状动脉介入术, 但合并甲亢, 为减少碘对比剂对其甲状腺功能, 首选第3 代等渗非离子型对比剂, 如碘克沙醇。

2.3 药物预防 为避免碘对比剂诱发的甲状腺危象,可考虑术前预防给予抗甲亢药物。2021 欧洲甲状腺学会指南［7］指出碘对比剂导致甲亢的风险因素包括非毒性结节性甲状腺肿、隐匿性Graves 病、碘缺乏地区、持续性的内源性亚临床甲亢等。指南不建议对所有高危患者进行预防性治疗, 仅推荐部分高危患者如患有持续内源性亚临床甲亢、和(或)结节性甲状腺肿、和(或)伴有心血管疾病的老年人, 在急诊影像学检查前考虑使用甲巯咪唑和(或)高氯酸盐进行预防性治疗,尤其在碘缺乏地区。甲巯咪唑抑制过氧化物酶, 从而阻碍碘化物的氧化及酪氨酸的偶联, 阻碍T4和T3的合成。高氯酸钠为Na+-I-同向转运蛋白抑制剂, 抑制甲状腺对碘的摄取［17］。目前我国并无高氯酸钠的上市药品。

关于药物预防的方案, 不同国家差异很大。奥地利甲状腺协会建议高危患者在碘对比剂前立即使用高氯酸盐600 mg, 然后继续300 mg, tid, 持续7～14 d［18］。许多国家选用以下方案, 即碘对比剂给药前1 d 给药,给予甲巯咪唑20～30 mg/d, 持续14 d［6］。Pelewicz 等［19］认为甲巯咪唑与高氯酸盐联合治疗更有效。然而药物预防尚存在争议：一是因为仅有少数前瞻性研究［包括仅一项随机对照试验(RCT)］研究了预防性治疗的疗效；二是甲巯咪唑与高氯酸盐均有显著的副作用, 最重要的是尚缺乏对治疗成功的相关短期和长期临床指标的深入分析［7］。尽管如此, 在甲巯咪唑片(商品名：赛治)的说明书中, 白纸黑字写明了对于必须使用含碘制剂进行诊疗的患者, 为预防发生甲亢时可使用在含碘制剂前, 甲巯咪唑10～20 mg/d, 加1 g/d 高氯酸盐, 周期8～10 d。药品说明书即法律文书, 因此使用甲巯咪唑预防性治疗是可行的。

患者首次发现甲亢, 过往未接受抗甲状腺药物治疗, 在给予碘克沙醇前立即给予甲巯咪唑片30 mg, po,qd, 符合相关指南的推荐。随后需内分泌专科随诊, 根据甲状腺激素水平制定规范化的药物治疗方案。

3 讨论

权衡冠心病心肌梗死与甲状腺危象的风险是临床医师的“老、大、难”问题。面对冠心病合并甲亢患者,临床医师既要规避碘对比剂的甲状腺毒性, 又要及时行经皮冠状动脉介入术, 才能更好地治愈患者。关注碘对比剂甲状腺毒性, 使用前需筛查出高风险人群［7,17］。药物预防性治疗并不能在所有高危患者中预防碘对比剂诱导的亢进, 目前仅推荐部分高危患者如患有持续内源性亚临床甲亢、和(或)结节性甲状腺肿、和(或)伴有心血管疾病的老年人使用药物预防性治疗, 尤其在碘缺乏地区。患者是否预防, 最终应根据先前存在的甲状腺疾病、合并症(尤其是心血管疾病)、患者的年龄、碘摄入量以及是否必须进行碘对比剂诊疗等综合权衡, 最终选择个体化诊疗方案［7］。临床药师应以患者病情为依据, 分析和寻找答案过程中, 要形成系统性的医药学理论, 做到知“人”知“药”知“风险”,才真正实现安全、有效、合理的用药宗旨。