静脉滴注奥沙利铂致急性神经毒性2 例

贺闺连 张家豪

奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物, 其特点是疗效好、副反应低, 与顺铂无交叉耐药, 故广泛应用于胃肠道等各种恶性肿瘤治疗中。综合临床研究发现使用奥沙利铂化疗后有89%的患者出现了神经毒性反应［1］。目前, 对于恶性肿瘤患者的临床治疗, 不仅仅要达到更好的疗效, 还要考虑如何降低不良反应, 从而改善患者的生活质量。本文选取在江西省中西医结合医院及广东省中医院(肿瘤内科)住院患者各1 例, 对使用奥沙利铂化疗后出现急性神经毒性反应进行分析。现报告如下。

1 临床资料

1.1 病例1 患者, 女, 72 岁, 身高152 cm, 体重55 kg,患者因右下腹疼痛于2022 年1 月17 日在江西省中西医结合医院行全腹部CT 平扫+增强：阑尾明显扩张积液, 周围少量渗出, 考虑肿瘤病变, 黏液腺癌不排除。完善相关检查, 排除手术禁忌证后于2022 年1 月20 日在江西省中西医结合医院全身麻醉(全麻)下行腹腔镜下阑尾切除术+腹腔镜下回盲部切除术。术中冰冻提示：交界性阑尾黏液肿瘤, 术后病理：(阑尾)黏液腺癌,侵犯阑尾肌层；(回盲部)未见肿瘤累及, 肠系膜淋巴结5 枚, 未见癌转移(0/5)。术后恢复良好。2022 年2 月12 日开始XELOX 方案化疗(奥沙利铂150 mg d1+卡培他滨片1.5 g d1～14q.3 周.), 患者第1 次经外周静脉使用奥沙利铂, 总滴注时间约4 h, 输注奥沙利铂结束时患者上肢明显疼痛, 轻度麻木不适, 予地塞米松磷酸钠注射液5 mg 静脉推注, 0.5 h 后疼痛缓解, 2 d 后症状消失。2022 年3 月7 日的化疗改为经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)进行给药, 没有发生上述反应。

1.2 病例2 患者, 女, 65 岁, 身高163 cm, 体重50 kg,2022 年11 月因腹痛伴呕吐在广东省中医院二沙分院急诊科就诊, 行腹部CT 提示急性腹膜炎、急性胃肠炎。予抗感染、护胃等对症治疗后完善腹部增强CT：①盲肠及升结肠肠壁增厚, 考虑结肠CA 可能, 回盲部及邻近小肠系膜根部多发淋巴结, 建议肠镜；②肝内多发占位, 考虑转移瘤可能性大。2022 年11 月15 日在广东省中医院总院全麻下行腹腔镜右半结肠切除术+肠周围淋巴结清扫术+回肠-横结肠吻合口术+腹腔镜下腹腔粘连松解术。术后病理：(右半结肠)中-低分化腺癌；病理分期：pT4aN1bMx；免疫组化：MSH2、MSH6、MLH1、PMS2 未见表达缺失, Ki-67(约80%),HER2(阴性, 积分1+), CgA(个别散在+), Syn(个别+),CDX2(+), CD31(血管+), 微卫星稳定型。基因检测：KRAS G12D 突变, TMB-H。患者输液港植入术后于2023 年1 月8 日 开始第1 程FOLFOX 方案化 疗(奥沙利铂130 mg d1+注射用氟尿嘧啶0.6 g i.v.d1+注射用氟尿嘧啶3.6 g d1持续46 h 泵入+注射用亚叶酸钠0.6 g d1)+ 贝伐珠单抗注射液250 mg d1靶向治疗(q.2 周.)。化疗后患者出现2 级腹泻, 故第2 程减量(奥沙利铂100 mg d1+注射用氟尿嘧啶0.6 g i.v.d1+注射用氟尿嘧啶2.7 g d1持续46 h 泵入+注射用亚叶酸钠0.6 g d1)+ 贝伐珠单抗注射液250 mg d1靶向治疗(q.2 周.)。减量化疗后患者仍腹泻, 考虑与氟尿嘧啶有关。2023 年2 月12 日开始予奥沙利铂180 mg d1+雷替曲塞4 mg d1+贝伐珠单抗注射液360 mg d1q.3 周.。化疗结束后患者出现口舌麻木、吐字不清、四肢麻木、活动障碍、肌力下降, 考虑奥沙利铂引起的急性神经毒性反应, 立即给予鼻导管吸氧、甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 静脉推注及持续心电监护, 患者言语症状改善,仍感口舌麻木、四肢麻木, 肌力2 级。后予卡马西平、钙镁合剂、还原型谷胱甘肽、营养神经等对症治疗后患者症状逐渐改善。后期未再予奥沙利铂化疗, 四肢麻木、肌力逐渐好转。

2 讨论

2.1 不良反应分析 病例1 为阑尾恶性肿瘤, 第1 次使用奥沙利铂, 经外周静脉输注, 滴注结束时患者上肢明显疼痛不适, 稍感麻木, 考虑为奥沙利铂急性神经毒性反应, 予对症处理后症状消失。后续化疗改为PICC输注无此反应。考虑奥沙利铂神经毒性不良反应与输注方式有关。戈应群等［2］在《PICC 置管与外周静脉输注奥沙利铂局部神经毒性反应对比的Meta 分析》中结果显示：PICC 置管后与普通的留置针静脉予奥沙利铂对比, 在降低Ⅰ～Ⅲ级神经毒性反应发生率以及神经毒性总体反应发生率方面优势明显。①经PICC 给药后药物稀释速度快, 明显降低了化疗药物对周围血管和神经的伤害, 故奥沙利铂的局部不良反应就减少了。②肿瘤患者常常都是反复进行输液的, 会引起血管通透性的增加以及外周静脉内膜的损伤, 进而会加重外周神经毒性反应的发生。③PICC 管路与外周静脉输液相比, 对液体有温凉作用, 这样就减少了刺激周围神经末梢。

病例2 为结肠恶性肿瘤, 化疗期间输注方式为输液港, 第3 次使用奥沙利铂后出现口舌麻木、吐字不清、四肢麻木、肌力下降等急性神经毒性反应, 考虑与药物蓄积有关。外周神经毒性是很多抗肿瘤药物比较常见的、剂量依赖性的不良反应, 可发生于化疗的每个周期。如果治疗后出现严重的副反应症状, 不仅让患者治疗剂量减少, 甚至需要直接停止治疗, 对肿瘤患者的生活质量造成影响。奥沙利铂的神经毒性为剂量限制性毒性。多周期化疗后, 随着治疗剂量的叠加, 毒副反应也会呈进行性加重, 严重的甚至会致神经永久性的损伤。胡庆丰等［3］在临床观察中发现奥沙利铂在治疗胃肠道肿瘤患者时, 发生神经毒性反应的频率较高,而且治疗剂量越大, 神经毒性的严重性也越高。

此外, 这种急性神经毒性与冷刺激有很大关联,2 例患者使用时间均在南方偏冷的季节, 暴露于低温或冰冷物体可加速或恶化症状。还与奥沙利铂的滴注速度有关, 有研究证实滴速和不良反应的发生率是呈正相关的, 滴速过快、药液浓度过高等都是药物不良反应发生的相关因素［4］。通过查看医嘱及护理记录, 本文中2 例患者均无滴注过快, 总滴注时间均符合说明书规范。

2.2 奥沙利铂发生急性神经毒性的机制 奥沙利铂发生神经毒性的机制到目前为止还没有完全阐述明确。急性神经毒性是因为药物使感觉和运动神经过度兴奋,从而出现末梢神经感觉异常、呼吸道痉挛等表现, 这与钙离子通道的过度开放、瀑布式内流有重大关联,钙离子的增加可使蛋白激酶G 活化和瞬态受体电位香草酸磷酸性化, 导致感觉神经元反应过敏, 然后产生疼痛感, 细胞毒性也会同时出现［5］。奥沙利铂作用于背根神经节(DRG), 使钠通道失活的时间延长, 而增多了钠离子内流, 但减少了总钠离子流。有研究发现导致急性神经毒性发生的基础机制有可能是DRG 细胞质膜上离子通道的可逆干扰［6］。有研究发现氧化应激、基因多态性以及影响神经因子生长分泌等都与奥沙利铂神经毒性有关［7］。

2.3 奥沙利铂急性神经毒性的预防和处理

2.3.1 一般预防 ①外出时注意保温, 室温低时做好相应的保暖。避免接触冷水、冰冷物体, 可以将患者能接触到的金属物品用棉布缠裹, 如铁床栏、输液架等,避免对患者进行冷刺激。②喝酒可能会加重神经毒性,故禁饮酒。健康宣教时告知患者及家属可适当多饮水,蔬菜水果、全麦制品可以适当吃, 补充足量的膳食纤维。③不建议远足锻炼, 避免手足过度摩擦, 可选择八段锦、五禽戏等温和运动, 配合温水足浴等改善麻木和疼痛等症状。④根据患者的实际情况, 选择合适的输注方式, 中心静脉导管慢速输注奥沙利铂可减少奥沙利铂神经毒性的发生［8］。同时护理人员药按相关要求控制奥沙利铂的滴注速度。⑤医生根据患者个体身高、体重、身体状况等情况, 同时依据药物说明书的推荐量制定患者个体用药量, 后期视患者的临床反应调节到合适的剂量。对已进行多周期化疗的患者可考虑采取药物干预。

2.3.2 药物治疗 目前仍缺乏有效药物对奥沙利铂急性神经毒性进行防治。临床发现钙镁合剂通过对奥沙利铂代谢产物草酸盐的螯合, 可减少对神经膜通道的影响, 故其作用可以预防或者减轻神经毒性的发生。刘捷等［9］发现92 例使用FOLFOX 方案化疗及钙镁合剂的患者, 发现钙镁合剂对于急、慢性神经毒性均有疗效。谷胱甘肽可以保护神经细胞, 赵坚等［10］临床观察含有奥沙利铂方案化疗的胃肠肿瘤患者, 常规给予谷胱甘肽和甲钴胺进行治疗, 结果提示两种药物对于防治神经毒性都起到较好的效果。方伟生等［11］研究发现在含有奥沙利铂方案治疗时, 给予神经节苷脂进行防治, 可以较好的减少周围神经毒性的出现, 促使患者化疗正常进行。作为内源性维生素B12的甲钴胺, 可以抑制抗肿瘤药物引起的神经退变［7］。有研究发现卡马西平可以阻断钠离子通道, 缓解奥沙利铂引起的神经毒性临床表现［12］。度洛西汀［13］为去甲肾上腺素再摄取抑制剂, 是美国医学会唯一推荐使用的周围神经病变治疗药物。

随着中医药循证医学不断发展, 对于中医药配合西医治疗的临床研究越来越多, 发现可以辅助配合减少周围神经病变的发生, 提高肿瘤患者的生活质量, 促进患者对抗肿瘤治疗的耐受性和依从性。另外, 中医药可以通过多种途径进行治疗, 包括内服、中药热奄包、针灸等多种方式。江婷等［14］通过Meta 分析发现,中药外治法可很好的防治胃肠道肿瘤患者在使用奥沙利铂时出现的周围神经毒性。吴艾平等［15］研究发现加味黄芪桂枝五物汤可通过抗氧化应激及抑制P53-Bax 通路诱导的DRG 细胞线粒体损伤来预防周围神经毒性。

奥沙利铂目前被广泛应用于癌症患者的化疗, 虽然到目前可以查询到很多文献与周围神经毒性机制与治疗有关, 但对奥沙利铂治疗引起的周围神经毒性还没有标准的防治方案, 大部分药物作用效果还需进一步更庞大的临床试验去研究证实。同时, 要发挥中医药特色作用, 提高患者的生活质量。