基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9在动脉粥样硬化中的研究进展

张清 李俊明

[摘要] 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一类可降解细胞外基质的蛋白水解酶。其中，MMP-2和MMP-9与动脉粥样硬化的发生发展密切相关，在动脉粥样硬化相关疾病的诊断和预后中起重要作用。本文就MMP-2和MMP-9在动脉粥样硬化及其相关疾病中的最新研究进展作一综述，以期为动脉粥样硬化及其相关疾病的诊疗提供帮助。

[关键词] 动脉粥样硬化；基质金属蛋白酶-2；基质金属蛋白酶-9；心血管疾病

[中图分类号] R543      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.026

动脉粥样硬化是一种动脉壁慢性炎症性疾病，其特征是在大动脉、中动脉内膜中形成含有脂质、结缔组织和免疫细胞的斑块[1]。低密度脂蛋白和残余脂蛋白颗粒聚集于大動脉、中动脉内膜中，驱动疾病的发生，而炎症反应可促进疾病的进展和结局[2]。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成与降解失衡是血管重塑的基础，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）可降解ECM中的胶原蛋白、弹性蛋白等各种蛋白质，这对于血管壁结构的完整性至关重要。除此之外，MMP通过影响脂质代谢、血管炎症、内皮功能障碍、平滑肌细胞的增殖与迁移、斑块的钙化和稳定性，在动脉粥样硬化的发生发展中发挥关键作用[3]。MMP属于锌离子依赖的内肽酶家族，负责组织重塑和ECM蛋白降解；MMP家族共有28个成员，其中23个成员在人体组织中表达，14个在动脉和静脉中表达[4]。MMP-2和MMP-9的研究较为广泛，其对动脉粥样硬化性心血管疾病的诊断和预后有重要价值，靶向MMP可能是治疗动脉粥样硬化的新途径。本文就MMP-2和MMP-9在动脉粥样硬化及其相关疾病中的最新研究进展作一综述，以期为动脉粥样硬化及其相关疾病的诊疗提供帮助。

1  MMP的来源、结构与功能

根据底物及其结构域，MMP主要包括胶原酶、明胶酶、基质溶解素等[4]。MMP在结缔组织中高度表达。MMP也定位于多种类型细胞中，由多种细胞分泌，包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、成骨细胞、巨噬细胞、血小板、中性粒细胞和淋巴细胞等[5]。

MMP的结构高度保守。典型MMP由前肽、催化结构域、铰链区和血红蛋白样结构域组成。前肽中的半胱氨酸开关与催化活性位点的Zn2+螯合，使MMP保持其无活性的MMP前体形式。某些MMP有其特定的结构特征。MMP-2和MMP-9在催化结构域中有3个Ⅱ型纤维连接蛋白重复序列，被称为明胶结合结构域，该结构可结合明胶、胶原和层黏连蛋白[6]。MMP-2主要降解Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型胶原蛋白，而MMP-9主要降解Ⅳ型胶原蛋白、层黏连蛋白、弹性蛋白。铰链区富含脯氨酸，将血红蛋白样结构域连接到催化结构域上，血红蛋白结构域与MMP底物的特异性有关。

ECM的主要成分包括弹性蛋白、纤连蛋白、层黏连蛋白和不同类型的胶原蛋白。MMP可促进组织重塑及ECM蛋白的周转，以不同功效分解胶原蛋白和其他ECM蛋白底物，影响内皮细胞功能及血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的迁移、增殖。MMP在血管生成、胚胎发育、伤口修复等生理过程中起重要作用；除此之外，其还参与纤维化疾病、骨关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化、心肌梗死等病理过程[7]。

2  MMP的调控

MMP在多个水平上受到调控，包括信使RNA的表达、酶原活化为活性形式及基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的抑制作用等[5]。如图1所示，细胞因子、生长因子、血管活性物质和活性氧等可促进MMP的表达。在翻译过程中，前体酶原形式的MMP（pre-proMMP）信号肽被移除生成酶原形式的MMP（proMMP），proMMP处于非活性状态，通常由其他蛋白水解酶激活，以产生有活性的MMP[8]。内源性TIMP可抑制MMP的蛋白水解活性。到目前为止，已确定4种TIMP，其均可抑制MMP，但具有不同的亲和力。TIMP-1可抑制大多数MMP，TIMP-2以良好的亲和力与MMP-2结合，TIMP-3是存在于ECM中的MMP的强大抑制剂，TIMP-4表现出组织特异性[9]。任何组织中的MMP活性都取决于给定时间点激活力和抑制力之间的平衡，MMP的表达、活性升高或TIMP降低可导致MMP/TIMP失衡，并导致动脉粥样硬化等病理状态。靶向某些特定MMP可能会改善疾病的病理过程。

3  MMP-2、MMP-9在动脉粥样硬化中的作用

3.1  影响脂质代谢

胆固醇代谢紊乱与动脉粥样硬化的发展密切相关。血脂异常患者的MMP-2和MMP-9水平升高[10]。动脉粥样硬化的病理生理学特征与循环低密度脂蛋白水平直接相关。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂通过阻断PCSK9降低低密度脂蛋白的水平，从而抗动脉粥样硬化。Wang等[11]研究证明，MMP-2可能通过结合并降解PCSK9保护动脉粥样硬化。Hernandez-Anzaldo等[12]研究证明，部分MMP-9通过磷脂酶A2轴调节胆固醇代谢，该轴影响肝脏对膳食胆固醇的转录。

3.2  促进内皮功能障碍及炎症细胞浸润

MMP参与动脉粥样硬化的发病过程，该过程始于内皮功能障碍发展的早期阶段。内皮功能障碍的特征是通过减少血管舒张和促血栓形成等使内皮细胞的作用发生变化[13]。内皮功能障碍可能与MMP-2升高有关[14]。Carmona-Rivera等[15]研究表明，内皮功能障碍与内皮细胞MMP-2被中性粒细胞胞外陷阱中存在的MMP-9激活相关，而抑制MMP-2激活可恢复内皮依赖功能并降低中性粒细胞胞外陷阱诱导的血管细胞毒性，内皮细胞MMP-2的激活可诱导内皮细胞功能障碍等。炎症细胞是斑块内MMP-9的主要来源。Chen等[16]报道，巨噬细胞来源的MMP-9可促进单核细胞、巨噬细胞向病变部位浸润。

3.3  促进平滑肌细胞的增殖及迁移

据报道，动脉粥样硬化病变中70%的细胞来源于平滑肌细胞[17]。多项研究表明，MMP活性与平滑肌细胞的增殖和迁移相关。MMP可通过促进ECM蛋白的水解促进细胞迁移。Wang等[18]研究报道，白细胞介素-1β通过增加蛋白质的合成、激活酶原形式MMP-2增加VSMC中MMP-2的活性，诱导大鼠颈动脉平滑肌细胞的迁移；但选择性抑制MMP-2无法完全抑制VSMC的迁移。MMP-9亦能促进VSMC的遷移，He等[19]研究证明，miR-491-5p通过靶向MMP-9抑制VSMC的增殖和迁移，这可能为动脉粥样硬化的治疗提供新的生物标志物和潜在的治疗靶点。MMP-2和MMP-9均可促进平滑肌细胞的迁移，促进内膜增厚，但单独的MMP-2和MMP-9的遗传缺陷都无法完全抑制平滑肌细胞的迁移，表明二者有各自的贡献，其均不能弥补另一方的缺失。

MMP抑制剂已被用于研究MMP对VSMC迁移的影响。TIMP-3是TIMP家族成员之一。Zhai等[20]报道，TIMP-3可减弱兔动脉粥样硬化性腹主动脉瘤主动脉颈平滑肌细胞的迁移和增殖，并抑制MMP-2、MMP-9和肿瘤坏死因子-α的分泌活性，TIMP-3可能被认为是一种潜在的治疗主动脉颈进行性扩张药物。

3.4  影响斑块稳定性

斑块的不稳定性与心血管事件的发生显著相关。不稳定斑块表现为纤维帽受损或变薄、新生血管的形成和出血等。MMP可使纤维帽变薄。Polonskaya等[21]研究表明，在冠心病患者中，一部分MMP，尤其是MMP-9参与冠状动脉的钙化过程。同样，Liang等[22]通过单细胞测序技术证实，MMP-9可促进动脉粥样硬化斑块的钙化。Ezhov等[23]报道，在心血管病危险因素脂蛋白a水平升高的稳定型冠心病患者中，MMP-9水平与冠状动脉粥样硬化斑块坏死核心的大小呈正相关。Zhang等[24]通过超声检查证实，颈动脉斑块新生血管的形成与斑块弹性呈负相关；并通过组织学进一步证实，斑块中MMP-9的表达与新生血管形成的程度呈正相关。新生血管可导致斑块内出血和破裂，重塑ECM和血管基底膜可产生新的血管。血管内皮生长因子在新生血管形成中发挥重要作用。MMP-9可从ECM中动员血管内皮生长因子，从而促进斑块新生血管的形成。Guo等[25]研究发现，MMP-2和MMP-14在易损斑块中水平升高，推测其可能在颈动脉斑块破裂中发挥重要作用。上述研究表明，MMP-2和MMP-9与动脉粥样斑块的不稳定性密切相关。然而，有研究报道不同的结果。Lemaitre等[26]报道，巨噬细胞中proMMP-9的过表达不会导致动脉粥样硬化斑块破裂，但会增加胶原沉积，促进斑块纤维化，从而发挥稳定斑块的作用。

事实上，MMP在斑块稳定性中具有双重作用。一方面，MMP通过促进VSMC增殖和迁移使内膜增厚，而VSMC可合成和分泌ECM，后者是构成纤维帽的主要成分，可维持斑块稳定性；另一方面，MMP可通过降解ECM使纤维帽变薄，促进新生血管生成，促进炎症细胞浸润，从而破坏斑块稳定性。在动脉粥样硬化早期阶段，MMP主要通过降解ECM，促进VSMC迁移和增殖。随着动脉粥样硬化的不断进展，VSMC可合成并分泌大量ECM，进而起到稳定斑块的作用。在动脉粥样硬化晚期阶段，MMP会增加斑块破裂的风险，调控MMP活性有利于内膜增厚阶段、斑块不稳定及破裂阶段动脉硬化的治疗[27]。

3.5  影响斑块血栓形成

动脉粥样硬化斑块中血栓形成会造成严重后果。血小板中含有几种MMP，其中MMP-2可能在动脉粥样斑块的血栓形成中发挥相关作用。Falcinelli等[28]研究发现，在急性冠脉综合征患者中，经皮冠状动脉介入治疗激活的血小板有助于血浆中MMP-2水平的增加，MMP-2可维持血小板活化，使下游斑块不稳定，长期则会促进血管再狭窄和动脉粥样硬化进展。Lenti等[29]报道，动脉粥样硬化斑块中的MMP-2通过增强血小板活化而发挥血栓形成作用，斑块中MMP-2活性升高与随后的缺血性脑血管事件发生率升高有关。关于血小板中是否存在MMP-9有不同的说法，与MMP-2不同，MMP-9似乎可抑制激动剂诱导的血小板聚集。Mastenbroek等[30]研究表明，在胶原活化血小板模型中，与野生型小鼠相比，MMP-2-/-小鼠可抑制流动条件下胶原依赖的血小板活化和血栓形成，而MMP-9-/-小鼠则促进上述过程。

关于MMP抑制影响血小板的数据很少。近期，应用纳米体技术报道一种高选择性的MMP-2抑制剂，其可阻碍MMP-2对人血小板活化的影响[31]。这种新型技术可能为研究MMP-2在心血管病理生理中的作用提供可能。

4  MMP-2、MMP-9与动脉粥样硬化性心血管疾病

在诊断或预后水平上，循环MMP-2和MMP-9水平被认为是预测动脉粥样硬化斑块稳定性及未来不良心脑血管事件风险的生物标志物。Kosowski等[32]报道，在确诊存在破裂斑块的人群中，其血浆中MMP-2和MMP-9水平高于健康人群，可被视为动脉中存在不稳定动脉粥样硬化斑块的标志物。MMP-2、MMP-9水平对判断急性脑梗死的严重程度、指导治疗及预后具有重要意义。Chen等[33]报道，颈动脉内膜-中膜厚度越大，斑块越不稳定，血清炎症因子及MMP-2、MMP-9水平越高，发生急性脑梗死的风险越大。MMP-9与冠心病的进展密切相关。Caselli等[34]研究发现，在慢性冠脉综合征患者中，血清MMP-9是不良冠状动脉斑块进展和残余炎症风险的独立预测标志物，更高水平MMP-9的慢性冠脉综合征患者可从秋水仙碱等针对先天性免疫的治疗中获益更多。MMP指标的升高与急性心肌梗死相关。MMP-9可作为鉴别急性冠脉综合征患者的早期风险标志物，其可有效区分急性心肌梗死和不稳定型心绞痛[35]。然而，Owolabi等[36]报道，MMP-2、MMP-3和MMP-9不能区分动脉粥样硬化性血栓性心肌梗死与非动脉粥样硬化性血栓性心肌梗死。Lahdentausta等[37]研究发现，血清MMP-9水平在急性冠脉综合征急性期高水平预示致命主要心血管不良事件，在恢复过程中持续存在高MMP-9水平或MMP-9/TIMP-1比值的患者发生非致命主要心血管不良事件的风险增加。

MMP基因组的基因座序列变异可能会影响患心脑血管疾病的发生风险。在中国人群中，Yi等[38]研究表明，MMP-9基因中的rs3918242和rs3787268兩个位点的相互作用可能会增加急性脑梗死患者出血性转化的发生风险。Li等[39]报道，在中国人群中MMP-2（C1306T）位点的TT基因型和T等位基因与缺血性脑卒中的发生风险降低显著相关，提示MMP-2的T等位基因可能是缺血性脑卒中的保护因子之一。Choudhari等[40]研究发现，在印度人群中，MMP-9基因-1562C/T多态性（单核苷酸多态性rs3918242）的TT和CT基因型及其低甲基化可增加个体对脑卒中的易感性。Pogorielova等[41]报道，在乌克兰人群中，MMP-9的rs17567位点的AG携带者发生心肌梗死的发生风险较低。

综上所述，MMP抑制剂可作为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的方式之一。某些药物可通过降低MMP的表达或活性而起到抗动脉粥样硬化的作用。例如，他汀类药物可适度降低MMP的表达，从而抑制晚期动脉粥样硬化斑块中的胶原降解[42]。二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物。研究表明，其可通过直接与MMP-9结合并促进其降解，从而改善动脉粥样硬化斑块的稳定性。卡格列净属于钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂[43]。Nasiri等-Ansair[44]研究发现，其可通过提高TIMP-1/MMP-2比值促进动脉粥样硬化斑块的稳定性。目前，已有数十种针对各种MMP的抑制剂被用做治疗肿瘤、心血管疾病和组织炎症的临床候选药物。除多西环素外，其他药物都因选择性较差且不良反应较多而被撤回[31]。多西环素可优先抑制MMP-2和MMP-9，是迄今为止唯一获得美国食品药物监督管理局批准用于临床的MMP抑制剂[45]。

5  小结与展望

MMP参与动脉粥样硬化发生发展的整个阶段，在疾病的发生发展中起重要作用。MMP-2和MMP-9对动脉粥样硬化性心脑血管疾病的诊断和预后作用在多项研究中得以证实。相信随着研究的深入，其可在对急性冠脉综合征的临床诊疗上有重要的指导作用。MMP对动脉粥样硬化斑块稳定性的作用机制复杂，靶向某些MMP可预防动脉粥样硬化斑块的不稳定性。目前，关于某些MMP特异性抑制剂的数据仍然缺乏，开发高选择性抑制特定MMP的化学制剂是一项艰巨的任务。纳米药物是一种很有前途的治疗动脉粥样硬化的方法，其可有效减少不良反应。然而，我们仍需考虑某些因素对MMP与斑块不稳定性之间关系的影响，如国家、种族、MMP基因的多态性等。迄今为止，还没有基于MMP抑制的准确治疗方法可用于慢性疾病的临床应用，恰当地抑制MMP分泌或功能可能会给MMP相关疾病患者带来更好的生活质量。有必要继续开展基础研究，了解MMP导致疾病恶化的作用机制，为今后动脉粥样硬化等相关疾病的诊疗奠定坚实基础。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–08–09）

（修回日期：2023–11–16）