王小琴分期论治糖尿病肾病经验管窥

程 虹 王长江 邹新蓉 薛 雪 王小琴

1.湖北省中医院 湖北中医药大学附属医院 湖北省中医药研究院肾病科，湖北武汉 430061；2.湖北中医药大学第一临床学院，湖北武汉 430061

糖尿病是一个严重威胁人类健康的全球性问题，2021 年全球糖尿病患者例数为5.37 亿，预计到2050 年将有超过13.1 亿人患有糖尿病[1]。在我国，成人糖尿病人数达1.41 亿，患病率高达11.6%，接受规范治疗的患者仅占32.9%，而能有效控制血糖的患者只有50.1%[2]。由于糖尿病治疗的达标率和治疗率较低，导致糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）发生率较高，DN 已成为我国终末期肾病的主要病因，由此带来的心血管事件和死亡风险显著增加[3-4]。西医对于DN 主要以控制血糖及血压、减少蛋白尿、调脂等为治疗原则，对控制疾病进展作用有限。近年来，有关中医药防治DN 的研究报道越来越多，其在延缓DN 进程，降低心血管事件及全因死亡率方面有一定优势[5]。

王小琴教授带领的团队前期研究发现中药治疗DN 能够有效改善肾功能[6]。王小琴是国家中医药管理局中医肾病重点学科、湖北省中医院（湖北中医药大学附属医院）肾病科学科带头人，医学博士，二级教授，主任医师，博士生导师，全国首批优秀中医临床人才，第七批全国老中医药专家学术继承人指导老师，湖北省第二届医学领军人才。现将王小琴教授运用中医药治疗老年DN 的学术经验加以总结，以供同行参考。

1 病因病机

2 型糖尿病属于中医“消渴”范畴，而DN 作为2型糖尿病的常见微血管并发症，在古代医籍中没有相应病名记载，多归属于“消渴”“水肿”“尿浊”“肾消”“癃闭”等范畴。“消渴肾病”作为DN 的中医病名，由任继学教授及南征[7]教授提出，并于2010 年正式收录到《中医药学名词》[8]，并沿用至今。《丹溪心法·消渴》对消渴进行了详细阐述，喜饮水而进食不多，为上消属于肺；饮水多而小便赤黄，为中消属于胃；下消则尿液浑浊如膏状，面色黑暗，体重减轻，责之于肾。然而，目前多数糖尿病患者起病并无上述表现，发病多隐匿。因此糖尿病的早期诊断、规范治疗是预防DN 发生的关键，一旦进入DN，则预后欠佳[9-10]。王小琴教授根据消渴肾病临床证候特点，参照DN 中西医结合防治专家共识，将消渴肾病分为3 期[11]：早期，患者出现微量白蛋白尿，属于Mogensen 分期Ⅰ～Ⅲ期，其病机主要为气阴两虚；中期，患者出现临床蛋白尿，属于Mogensen 分期Ⅳ期，其病机主要以脾肾亏虚，水湿淤血夹杂为主；晚期，患者出现肾功能不全，属于Mogensen分期Ⅴ期，其病机则以脾肾阳虚，湿浊瘀血互结为主。

DN 是消渴病日久不愈发展的结果，《灵枢·本藏》中强调了本病发病基础除与长期血糖控制不佳外，与素体肾虚密切相关，在消渴病早期普遍存在肾气不足之象。DN 以老年人居多，随着年龄的增长，人体脏腑功能日渐减退。脾为中土，化湿、生血，交通上下；肾为下焦，藏精，固元气。如《寿世保元》记载：“肾水枯竭，不能运上，作消渴。”消渴日久，热伤气阴，久病入络，气虚血瘀，肾体受损。因此王小琴教授认为消渴病肾病早期脾肾亏虚，以气阴亏虚为多见，阴虚血少，脉道涩滞，故常合并血瘀、气滞等标实之症。

随着疾病的发展，DN 患者的体质由偏实到偏虚进展，表现为虚实夹杂，阴虚日久及阳，阳虚则无力推动气血之运行，且阳虚温煦不足，因此以脾、肾虚为主的同时，常夹以痰、湿、瘀。尤其老年人，体质素以脾肾亏虚为主，脾肾虚弱，传送无力，水火之脏渐亏，木失调达，气滞湿阻，湿蕴成痰，瘀血内生，以致变证。故消渴肾病中期，王小琴教授认为是以脾肾气虚为主，湿、瘀夹互结之虚实夹杂之象。

DN 与“下消”颇为相似。病情持续进展，消渴肾病晚期，肾元虚衰，内生浊毒，从而加重肾元之衰败，导致五脏气血阴阳俱损，浊毒内蕴，痰饮、水湿、瘀血夹杂阻络，变证丛生，甚则三焦壅塞，气机逆乱，而成关格等危象。

2 治则治法

2.1 消渴肾病早期

由于消渴肾病早期多以气阴两虚为主，治疗上王小琴教授以益气养阴为主，活血化瘀为辅。方用参芪地黄汤加减，此方乃参、芪加六味地黄丸而成[12]。根据患者病情的不同，气虚、阳虚用人参、党参益气温阳，阴虚可用西洋参、太子参养气护阴。以参、芪甘温补脾肾之气为君，《本草新编》提到，黄芪的味甘、气微温，能补充人体气血，升降调节，有明显的免疫调节作用，被视为一种重要的补气药物，人参与黄芪之间有相辅相成的作用，一起使用有利于滋养营卫而坚固腠理，还能够健壮脾胃，消除痰食。生地、山药、山茱萸、性凉滋肾健脾为臣，此为“三补”，补而滋阴无温燥之虞。佐以丹皮、泽泻、茯苓利水渗湿，此为“三泄”，利水而无伤阴之弊。现代研究证实参芪地黄汤具有抗炎、抗氧化应激、调节免疫等多种作用，在治疗慢性肾病（chronic kidney-disease CKD）方面具有较好效果，其具有抗炎、有效抑制氧化应激反应、调节免疫等作用，可明显改善DN 的症候表现[13]。

2.2 消渴肾病中期

消渴肾病中期多由于脾、肾不足，脾气、肾精日益消减，互致匮乏，日久痰、瘀、湿阻络，易变他证。《三因极一病证方论》指出：“消渴，皆由精血走耗，津液枯乏，引饮既多，小便必利，寝衰微，肌肉脱剥，指脉不荣，精髓内竭，推其所因，涉内外与不内外。”在治疗上王小琴教授认为应着眼于健脾益肾为主，祛湿、化瘀为辅，以阻变证。如从糖尿病到DN 的进展，与消渴-水肿-虚劳-关格的发展颇有相似之处，也是随着病程的进展呈现出阴虚-阳虚-阴阳俱虚的过程[14]。

若此期患者无水肿，治以益肾健脾化湿，用补中益气汤加减[15]。方中黄芪为君药，其甘温特性能入脾肺经，发挥补中益气的功效。人参、炙甘草和白术作为臣药，共助黄芪更好地发挥补气健脾的效果。当归作为佐药调和气血，其能够养血和营，与人参、黄芪配合使用，达到补气养血的效果。同时，白术的燥性可以与当归的润性相互补充，使脾胃功能得到调和。陈皮作为佐药，能够理气和胃，协助其他药物发挥补而不滞的效果。少量升麻和柴胡作为佐使药，能够升阳举陷，疏通少阳之气，使中焦气机升降平衡。最后，炙甘草作为使药，能够调和诸药，使整个方剂的功效更加协调。若患者大量蛋白尿、水肿，甚至肾功能受损，王小琴教授多选用实脾饮进行化裁，该方源自《重订严氏济生方》，主要具有温阳健脾、行气利水的功效，可以用于治疗因脾阳不足、水湿内停引起的腹泻便溏、尿少浮肿等症状[16]。此方以茯苓、大腹皮为君，利水消肿。白术、茯苓、甘草为臣，调脾虚，制附片、干姜、草果以制脾寒，木香、厚朴行气利水，木瓜酸温行水利湿。气虚则水停，气滞则水滞，王小琴教授鉴于此方补气之力不足，行水之力较盛，有伤正之弊，常在此方中重用黄芪、党参补气，以遵“气行则水行”之意。正如《删补名医方论》提到，实脾饮具有强大的导水利气作用，尤其是对于那些阴水寒胜而气不虚的患者来说，更是最佳选择。

年老体衰、脾虚日久，阴湿之邪最为难解，阻遏气机，清浊反作，“血不利则为水，水不利则为血”，湿、瘀相互羁绊，非活血、祛湿之品难当其任[17]。王小琴教授认为须加当归、川芎、丹参、益母草活血祛瘀之属，以防病渐入络。配以苍术、白术性温健脾燥湿，苍术具有发汗、健脾的作用，而白术则具有补中益气、除湿的作用，白术在除湿方面的功效更强。正如《本草通玄》记载，卑监之土指脾胃虚弱、湿气较重，更适合使用白术来培补脾胃、除湿。而敦阜之土是脾胃功能正常或稍有湿气的情况，这时使用苍术来平调脾胃更为合适，两者常相须为用。

2.3 消渴肾病晚期

随着病情进展到晚期，正气已虚，浊毒内生，瘀水互结，如油入面，胶结难化，预后多不佳。此期益肾健脾，化湿泄浊。王小琴教授常用湖北省中医院肾病科协定方CKD1 号方联合肾元颗粒。CKD1 号方由黄芪、党参、炒白术、茯苓、熟地、炒白芍、当归、川芎、积雪草、砂仁和炙甘草组成。此方以黄芪、党参为君，以达补气健脾之效。白芍、白术、茯苓健脾祛湿，为臣药；熟地、当归、川芎养血活血，积雪草有利湿消肿之功，共为佐药。《名医别录》记载“积雪草，无毒，生荆州”，是楚地常用药材。现代研究证实DN 由于高糖刺激，导致活性氧的过度产生，氧化和炎症互相影响从而导致不良结局[18]。积雪草具有保护足细胞、抗肾纤维化、抗氧化和免疫调节的作用[19]。砂仁行气利湿，炙甘草调和诸药为使。肾元颗粒乃王小琴教授所创的院内制剂，该方以黄芪为君，益气健脾生血；以淫羊藿为臣，取其温肾化气；以酒大黄为佐使，活血祛瘀，荡涤浊毒之力。其能够通过调节Klotho 基因的表达来产生其治疗效果，最终改善DN 动物模型和CKD 患者的肾功能和钙磷代谢[6，20-21]。

3 验案举隅

患者，男，61 岁，因“口干多饮10 年余，间断双下肢水肿半年”，于2023 年4 月12 日至湖北省中医院肾病科门诊就诊。患者10 年余前因口干多饮诊断为“2 型糖尿病”，有高血压病史5 年余，长期予以控制血糖、血压，调脂等对症治疗。近半年来，患者出现双下肢水肿，未行特殊诊治。近1 周，自觉水肿加重，尿中泡沫明显增多。刻下症：双下肢水肿，尿中泡沫，活动后感乏力，时有恶心，口苦，睡眠不佳，夜尿1 次，大便可，舌红，苔黄腻，脉弦细。查尿液示尿蛋白（3+），尿隐血（-）；尿蛋白定量：2.9 g/24 h；血生化检测示白蛋白30 g/L，血肌酐377 μmol/L。西医诊断：DNⅤ期，中医诊断：消渴肾病晚期，证属脾肾亏虚，痰湿血瘀。治法：健脾补肾、活血祛瘀、清热化痰。处方：党参15 g、炒白芍15 g、炒白术15 g、茯苓15 g、黄芪30 g、当归15 g、川芎10 g、积雪草30 g、黄连6 g、姜半夏10 g、竹茹10 g、炒枳实10 g、陈皮10 g、甘草10 g、酒黄芩10 g、远志10 g，两日1 剂，饭后温服，连续15 剂。2023 年5 月10 日二诊：患者恶心、口苦明显改善，时有口干，足部怕冷，饮食睡眠改善，夜尿1 次，大便可。舌红，苔薄黄，脉细软。复查尿液示尿蛋白（2+），尿隐血（-）。处方：黄芪30 g、太子参15 g、生地黄15 g、山药20 g、酒萸肉15 g、茯苓15 g、泽泻10 g、丹皮10 g、巴戟天20 g、杜仲15 g、薤白15 g、红花10 g、赤芍15 g、当归15 g、川芎10 g、菟丝子20 g、车前子15 g、柴胡10 g、黄芩10 g、积雪草30 g。上方15 剂，水煎服，两日1 剂，饭后温服。2023 年6 月7 日三诊：患者诸症明显改善，偶有腰痛，夜间多梦，大便干，余未诉特殊。舌红，苔薄黄，脉软。复查尿液分析示尿蛋白（2+），尿隐血（-），肾功能：血肌酐285 μmol/L。上方去丹皮、茯苓、泽泻，加寄生15 g、酸枣仁15 g、知母10 g，中药15 付。2023 年7 月5 日四诊：一般情况可，继服15 剂。

按语：患者消渴病10 年余，长期血糖控制不佳，逐渐出现蛋白尿和肾功能减退，属于中医消渴肾病范畴。王小琴教授在治疗过程中，积极控制血糖血压，降蛋白尿，抗血小板聚集等原发病，同时参西衷中。患者属于消渴肾病晚期，初诊时乏力，时有恶心，舌苔黄腻，是脾肾亏虚，浊毒瘀血，胆郁痰热证，王小琴教授在湖北省中医院肾病科慢性肾衰协定方基础上联合黄连温胆汤加减。方中黄芪、党参补气健脾为君药；陈皮、白术、茯苓、枳实健脾行气祛湿，助君药以健生痰之源故为臣药；黄连清热燥湿，半夏、竹茹降逆合胃化痰，当归、川芎、白芍养血活血，积雪草有利湿消肿泄浊之功，共为佐药。炙甘草调和诸药为使。王小琴教授在治疗DN 时，非常注重使用黄芪。黄芪是一种具有多种功效的中药材，其味甘，归脾、肺经，具有补气升阳和生津养血之功效。《名医别录》记载黄芪：“补丈夫虚损，五劳羸瘦。”其以补气见长，补气以健脾，脾气充足则水谷精微可以正常转输，脾气统摄作用正常发挥则精微物质不至漏于体外，还具有生津止渴之功。现代药理学发现黄芪的主要活性成分在抗炎、调节糖脂代谢等方面发挥对DN 的干预作用[22]。

CKD1 号方是湖北省中医院肾病科治疗慢性肾衰协定方，治以益肾健脾，化湿泄浊。黄连温胆汤出自《六因条辨》，其由二陈汤为基础加减，主治胆胃不和，痰热内扰，对于湿热中阻诸证疗效颇佳，该患者初诊时突出症状为恶心，纳食不佳，舌苔黄腻等中焦湿热之象，湿热内阻，脾气不得运，胃气逆行。黄连温胆汤在肾病中应用广泛，有研究表明其可降低血肌酐、尿素氮、白细胞介素-17、肿瘤坏死因子-α 等从而改善肾功能，且可以有效降低糖耐量受损患者属湿热蕴脾证的血糖、腰臀比、体重指数，调节血脂，改善胰岛素抵抗等[23-25]。二诊时，患者湿热已清，药到则止，此时患者主要表现为气阴两虚兼血瘀湿浊为主，王小琴教授认为消渴肾病晚期多气血阴阳俱虚，瘀水浊毒互结，故调整处方为参芪地黄汤益气养阴，补肾健脾，合桃红四物活血化瘀，并佐以薤白、菟丝子、巴戟天等温阳行气之药物，是以阴中求阳，阳中求阴，另菟丝子可改善DN Ⅲ期微量蛋白尿漏出情况[26]。三诊时，患者水肿等诸症改善，腰痛加用寄生，睡眠不佳合用酸枣仁汤等对症处理。四诊时，患者一般情况稳定，继续守方以巩固疗效。王小琴教授认为，消渴肾病患者临床症状多且易变，不同时期，症状亦有区别，处方遣药时当先抓主证，临证思变。同时王小琴教授认为DN 为慢性疾患，合并多系统并发症，口服药物多，故中药使用时多嘱咐患者两日一剂，疗效上应徐徐图之，同时也减轻患者胃肠道及经济负担。

4 结语

由于DN 患者病程长，并发症多，涉及泌尿、循环、神经、消化等众多系统，治疗需要面对如此多的并发症一一进行治疗，加上其药物可能存在的副作用和药物之间的互相影响，直接影响了患者治疗的积极性和依从性。尤其老年人群常患有多种疾病，同时服用多种药物，易健忘，病程长，易出现并发症等，导致患者依从性差或者不耐受的情况时有发生，在一定程度上影响了患者的生活质量和生存状态。

中医药的整体观和辨证论治的个体化治疗为DN的治疗提供了良好的契机，无疑是多学科管理中的重要一环。中医药由于其“简、验、便、廉”的优点，着眼于整体的调节的特点及多靶点的治疗，中医药在DN 的治疗中已显示出独特的优势。《医方考》指出，消渴的症状可以通过三焦的判断来确定，病情有虚实之分，而且变化多端，治疗也各有不同。所以DN，一是要针对本病进行治疗，二是要安抚未受邪之地，以防变证。究其根本，以脾、肾虚损为主，湿、瘀夹杂其中，或有气虚，或有阴虚，或有湿瘀，根据不同时期的发病特点，或清热、或化湿、或祛瘀，各有侧重，既可相熔于一炉，亦可单独择机使用，以期为DN 的中医药治疗提供一点借鉴。

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