降尿酸药物对高尿酸血症患者肾脏、心血管影响的研究进展

郑雪豹 李琰华

尿酸是嘌呤在人体内代谢的最终产物，2/3 经肾脏排泄，1/3 经肠道和胆汁排泄。其中经肾脏排泄的尿酸90%在近端小管重吸收，只有10%排泄出体外。当尿酸生成过量或排泄障碍，甚至两者共同存在时，就会引起高尿酸血症（hyperuricemia，HUA），以尿酸排泄障碍多见。HUA 诊断标准参考《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》，是指正常嘌呤饮食下，至少2 次非同日检测的空腹血尿酸水平＞420 μmol/L[1]。研究发现，不同种族人群HUA 流行率有着较大的差异，亚洲人群较非亚洲人群具有更高的患病率[2]。我国近几年来HUA 患病率呈上升趋势，最新调查表明，我国18～59 岁成人HUA 的总患病率高达15.1%，其中男性（21.2%）显著高于女性（8.5%）[3]。HUA 已经发展成为继高血脂、高血压、高血糖“三高”之后的第四高，对人类健康造成严重威胁，形势严峻。根据美国风湿病学会2020 年发布的《痛风管理指南》，降尿酸药物仍是HUA 目前重要的治疗方法，且强烈推荐所有接受降尿酸治疗患者血尿酸水平控制且维持在＜360 μmol/L[4]。但不同降尿酸药物对HUA患者肾脏、心血管的影响存在差异,因此本文对降尿酸药物对HUA 患者肾脏、心血管影响的研究进展作一综述，旨在为临床药物合理选择及进一步研发提供理论参考。

1 HUA 肾脏、心血管并发症

研究表明，HUA 是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）发生和进展的独立危险因素，可引起高尿酸血症性肾病（hyperuricemic nephropathy，HN）[5]。最近一项纳入27 000 例参与者的大队列纵向研究也证明了这一相关性，且在女性中的相关性高于男性[6]。HN 的发病机制较为复杂，主要机制包括炎症、氧化应激、肾素血管紧张素系统、纤维化等。一方面，HUA 会引起肾小管中尿酸盐结晶的沉积，进而激活肾小管NF-κB 信号通路，促进单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、TNF-α 等炎症因子表达，从而诱发炎症反应，造成肾损伤；另一方面，在尿酸的产生过程中，会伴随大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，ROS 影响氧化还原平衡并作为次级信使介导信号转导，当体内ROS 和抗氧化剂失衡会引起氧化应激，并介导细胞凋亡和坏死，同时这个过程会消耗一氧化氮，抑制一氧化氮依赖性血管舒张作用，导致肾髓质缺血、缺氧，从而进一步加重氧化应激损伤，形成恶性循环；此外，尿酸还可通过激活肾素血管紧张素系统，促进肾素血管紧张素Ⅱ等表达，诱导血管内皮功能障碍，促进肾脏的炎症反应和氧化应激反应[7]。近些年也有许多证据表明，尿酸引起肾小管间质纤维化也是HN 的主要机制之一，尿酸不仅可以增加细胞间细胞黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，还可以激活多种细胞内促纤维化信号通路（包括TGF-β1 途径、ERK1/2 途径、PI3K/Akt 途径和AK/STAT途径），从而导致肾小管间质纤维化[5]。

既往许多流行病学研究证实HUA 与心血管疾病的发生、发展有着重要联系，且这种联系与血尿酸水平的增加呈正相关[8]。研究表明，尿酸每增加60 μmol/L，相应高血压发生风险增加13%[9]。一项对12 988 例成年人横断面研究结果分析也显示，HUA 与10 年动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险增高相关，且这种关系女性（4.34 倍）显著高于男性（1.3 倍）[10]。在心血管疾病的预后方面，也有研究发现，ST 段抬高心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后，HUA患者室性心动过速和心室颤动发生率（19.0%）明显高于无HUA 患者（9.4%）[11]。尽管HUA 影响心血管的详细机制尚无定论，但应该类似于HN，通常认为其主要机制是血尿酸盐通过诱发炎症反应、氧化应激和激活肾素血管紧张素系统等，导致血管内皮功能障碍，进而影响心血管[8]。

2 抑制尿酸生成药物

目前抑制尿酸生成药物主要分为黄嘌呤氧化酶抑制剂和嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂两大类。其中前者代表药物有别嘌醇、非布司他、托匹司他，后者代表药物有Ulodesine。

2.1 别嘌醇 别嘌醇为次黄嘌呤的异构体，能竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的合成，达到降低血尿酸作用。根据指南，强推荐别嘌醇作为降低尿酸首选的一线药物，推荐起始剂量≤100 mg/d，对于CKD≥3期患者推荐更低剂量开始治疗（如≤50 mg/d）[4]。有研究发现，别嘌醇可以减少糖尿病患者尿白蛋白排泄率和血肌酐，增加估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），可能对糖尿病肾病具有一定的预防作用[12]。在心血管安全性方面，别嘌醇可显著降低HUA 患者合并心血管事件的发生率[13]。临床研究还发现，老年HUA 患者采用基础治疗联合别嘌醇治疗的诊疗方案，能更好地控制血尿酸水平，且有利于血管内皮功能的改善，疗效显著[14]。但需要警惕的是，虽然别嘌醇引起的伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹罕见，但可危及生命，致死率高达10%[15]。HLA-B*5801 等位基因是目前唯一明确的引起别嘌醇不良反应的风险因素，而亚洲汉族人群携带该基因的频率较高[4]，因此在服用别嘌醇前，需对患者HLA-B*5801 等位基因进行检测，以减少不良反应的发生。

2.2 非布司他 非布司他是一种非嘌呤类非竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于治疗痛风患者的HUA。根据指南，强推荐CKD≥3 期患者选择非布司他或别嘌醇降尿酸治疗，非布司他推荐起始剂量范围≤40 mg/d，美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准最大量不得超过80 mg/d[4]。临床研究表明，相较于别嘌醇，非布司他降尿酸效果更为显著，对于合并CKD 患者，还可以加速机体清除血肌酐、尿素氮及血尿酸，起到保护肾功能的作用[16]。最近一项涉及102 例CKD 2～4 期痛风患者的回顾性研究显示，经过44 周非布司他降尿酸治疗，整体研究参与者血尿酸水平降低了约200 μmol/L，不同CKD 阶段的血尿酸水平降低了170～300 μmol/L，血尿酸总体达标率升高至39.20%，eGFR 也得到改善，特别是3 期和4 期CKD 患者[17]，可见非布司他具有较好的肾脏保护功能。对于携带HLA-B*5801 基因的HUA 人群，非布司他可能有效替代别嘌醇，但在心血管疾病安全性方面尚无定论。国外一项纳入28 068 例研究参与者的回顾性队列研究显示，对分别接受别嘌醇与非布司他治疗的患者进行比较，非布司他治疗后发生心血管不良事件的风险更高[18]。因此对于HUA 合并心血管疾病的患者，使用非布司他需要谨慎，更推荐别嘌醇作为首选药物。

2.3 托匹司他 托匹司他是一种新型非嘌呤类选择性、可逆性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，对黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶均能起到抑制作用，但目前尚未在国内使用。托匹司他降尿酸治疗不需要根据肾功能来调整剂量，Tamiya 等[19]的研究结果显示，HUA 患者接受托匹司他治疗后，血尿酸水平显著下降的同时，其eGFR 和血肌酐水平也得到改善。在心血管安全性方面，Sakuma 等[20]的研究结果显示，慢性心力衰竭患者，特别是射血分数下降的心力衰竭患者使用托匹司他，相较别嘌醇，在降低左心室舒张末期压力和不加重肾氧化应激方面可能拥有潜在的优势。对于有心血管疾病史或存在新的心血管疾病相关事件不推荐服用非布司他的患者，托匹司他可能成为良好的降低尿酸替代药物，但还需要进一步的研究证明。

2.4 嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂 目前尚没有一种嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂药物投入临床使用，Ulodesine是一种正出于研究阶段的嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂药物，不同于别嘌醇、非布司他等药物，其通过作用位于黄嘌呤氧化酶上游的位点，从而抑制黄嘌呤和次黄嘌呤的生成，从而达到降低尿酸的作用[21]。Ulodesine尚处于临床实验阶段，其肾脏、心血管安全性还尚未明确，需更多的临床实验进一步完善证据。

3 促进尿酸排泄药物

目前促进尿酸排泄药物主要是通过抑制尿酸盐转运体1（urate transporter 1，URAT1），减少尿酸盐的重吸收，从而实现降尿酸作用。此外丙磺舒、苯溴马隆还可通过抑制葡萄糖转运体9（glucose transporter 9，GLUT9），减少尿酸盐重吸收，具有双重降尿酸作用。根据指南，对于肾结石或CKD＞3 期患者不推荐促进尿酸排泄药物降尿酸治疗，服用此类药物期间应保证充足饮水量，防止尿酸结晶在肾小管，影响肾功能[4]。

3.1 丙磺舒 丙磺舒属于一种苯甲酸衍生物，能够竞争性抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，从而达到降低血尿酸盐浓度的作用[22]。根据指南，推荐起始剂量500 mg，1～2 次/d 开始治疗[4]。有研究发现，服用丙磺舒能够抑制抗生素和吲哚美辛等药物的肾小管排泄，增加药物的肾毒性反应[22]，所以在临床应用中需要谨慎使用。Robbins 等[23]的临床试验还发现丙磺舒具有增加心肌收缩力、改善心室舒张功能的作用，特别是在射血分数下降的心力衰竭患者中疗效尤为明显。但该项研究时间窗较短，长期给药的疗效、安全性还需进一步探究。

3.2 苯溴马隆 苯溴马隆是一种URAT1 和GLUT9 双靶点抑制剂，具有抑制肾小管对尿酸重吸收的作用，以达到促进尿酸排泄，降低尿酸的效果。Kang 等[24]的大型队列研究发现，苯溴马隆可以降低痛风患者的心血管风险和死亡率，与苯溴马隆相比，使用别嘌醇者心血管事件风险增加了22%，全因死亡率增加了66%。另外一项回顾性队列研究还发现，苯溴马隆可以降低痛风患者新发中风的风险，对痛风人群起到预防中风的作用[25]。苯溴马隆具有有效的降尿酸作用，同时可以降低心血管疾病风险，目前广泛应用于CKD 1～2 期且无肾结石的HUA 患者。

3.3 雷西纳德 雷西纳德是一种选择性URAT1 抑制剂，通过抑制肾小管对尿酸盐的重吸收，从而起到降低尿酸的作用。根据指南，雷西纳德多不单独用药，通常与非布司他、别嘌醇等黄嘌呤氧化酶抑制剂联合应用于降尿酸治疗[4]。FDA 批准剂量为200 mg/d，目前已经完成Ⅲ期临床试验，结果显示对于单独使用一种黄嘌呤氧化酶抑制剂而未能达到目标尿酸水平的患者，联用雷西纳德来可以提高降尿酸作用[26]。Terkeltaub 等[27]的临床研究发现，雷西纳德与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用时除血肌酐水平升高外并没有增加肾脏、心血管或其他不良事件发生风险。

3.4 维立诺雷 维立诺雷是一种新型、高效和特异性的URAT1 抑制剂，且高度依赖于人URAT1 的残基Ser-35、phe365 发挥作用[28]，目前尚处于研究阶段。近些年在美国和日本完成的两项Ⅱ期临床试验结果显示，维立诺雷单药治疗表现出强效的降低血尿酸效果，但会增加一过性血肌酐升高和急性肾损伤等不良事件发生风险[29]。也有研究表明，维立诺雷与别嘌醇或者非布司他合用时，用药剂量与尿酸下降水平呈现出剂量依赖关系，降尿酸作用要强于单独使用其中任何一种药物，且安全性更高，在所有研究剂量下不良事件发生风险均未增加[30]。因此，相较于单药治疗HUA，维立诺雷联合黄嘌呤氧化酶抑制剂可能是一种更好的降尿酸治疗方式。

3.5 多替诺雷 多替诺雷是一种新型选择性URAT1抑制剂，目前尚未在国内使用，具有高效降尿酸效果，不弱于非布司他、苯溴马隆，其机制与雷西纳德相同，适用于有或无痛风的HUA 患者[31]。有研究显示，多替诺雷在1、2 和4 mg 剂量时均表现出良好的降尿酸效果且具有剂量依赖性，此外在2 mg 剂量时耐受性良好[32]。另有研究发现，对于CKD 1～3 期患者服用多替诺雷可能不需要调整剂量[33]。基于这些研究结果，多替诺雷单药治疗可能有着不错的疗效和安全性，但是鉴于多替诺雷和雷西纳德的机制相似，在未来还应行进一步的有效性和安全性试验，以评估多替诺雷治疗高尿酸血症的长期效果。

4 促进尿酸溶解药物

目前上市的促进尿酸溶解药物有拉布立酶、普瑞凯希，虽然有着显著、快速的降尿酸效果，但受限于其较强的免疫原性和昂贵的价格，临床使用较少。根据指南[4]，普瑞凯希强推荐用于经黄嘌呤氧化酶抑制剂、促进尿酸排泄药物和其他干预措施治疗后血尿酸水平仍未能达标，且每年痛风发作≥2 次或皮下痛风石不溶解的痛风患者。

4.1 拉布立酶 拉布立酶属于一种重组尿酸氧化酶，可用于预防和治疗血液恶性肿瘤患者因肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）所引起的急性HUA，降尿酸效果快速且显著，同时对肾功能可能还具有保护作用[34]，尤其适用于化疗所致的HUA。FDA 目前推荐的成人剂量为0.2 mg·kg-1·d-1。Vachhani 等[35]的研究发现，单次低剂量（1.5 或3.0 mg）拉布立酶联合别嘌醇治疗急性白血病合并HUA 的成人患者，两种剂量均显示出显著的降尿酸效果且未出现肾功能恶化。有研究显示，伴有非肿瘤相关急性HUA 的心脏危重症儿童，拉布立酶较别嘌醇具有更快速、更显著的降尿酸效果，且治疗费用更低[36]。单次低剂量拉布立酶在TLS预防和管理、心脏危重症儿童非肿瘤相关急性HUA 治疗方面可能具有成本效益，但其安全性、单次最佳剂量等还需进一步研究论证。

4.2 普瑞凯希 普瑞凯希是一种聚乙二醇化的重组尿酸酶，用于治疗慢性难治性痛风，不但可以显著降低血尿酸，溶解痛风石，同时还具有一定的降血压作用，且基本不影响肾功能[37]。普瑞凯希属于外源性的尿酸酶，受限于其免疫原性和抗药物抗体的出现，通常需联合免疫抑制剂一同使用。Botson 等[38]的研究结果显示，慢性难治性痛风患者接受为期12 个月聚乙二醇酶联合甲氨蝶呤免疫调节治疗，期间患者血尿酸持续降低，进行性痛风发作减少，而心血管疾病等不良事件发生风险并未增加。对于慢性难治性痛风患者，聚乙二醇酶联合使用免疫调节治疗可能是目前最佳的治疗选择。

5 小结与展望

本文分析了HUA 对肾脏、心血管并发症的作用，并探讨了当前部分代表性降尿酸药物对肾脏、心血管的影响，为降尿酸药物的选择提供理论参考。但目前的降尿酸药物似乎并不能满足所有HUA 患者的需求，近些年伴随着科研的进步，出现越来越多的新型降尿酸药物，降尿酸作用及安全性方面均表现出优势，未来有望为HUA 患者提供更科学合适的药物选择。