血清7种肺癌相关自身抗体检测在肺部磨玻璃结节良恶性诊断中的价值

王强 林善安 王晓军

近年来虽然在肺癌治疗方面取得了新的进展，但是晚期肺癌患者的预后仍很差[1]。临床数据显示，在肿瘤早期确诊并有可能进行手术切除和后续治疗的肺癌患者5 年生存率高达80%～93%，但是早期诊断率低仍是影响肺癌根治性治疗的主要障碍之一[2-3]。随着低剂量胸部CT 筛查的广泛应用，极大提高了早期肺癌的检出率，并降低了患者的死亡率[4]。在影像学表现上，部分早期肺癌患者CT 表现为肺部磨玻璃结节（ground-glass nodules，GGN）。GGN 并非肺部病变的特征性表现，但是持续存在的GGN 会增加肺癌的发生概率[5]。在临床实践中，对于不确定良恶性的GGN 患者进行定期个性化随访，通过监测GGN 生长情况来评判其良恶性仍具有一定的挑战性[6]。此外，GGN 最常用的取样方法是经皮穿刺活检，病理活检不仅存在取样有创的问题，还可能引发肺萎陷、气胸等并发症[7]。因此，目前对GGN 的良恶性诊断仍有很多困难。预测性生物标志物在肺癌的早期筛查、诊断、治疗中的作用已被广泛认可，近年来液体活检方法也应运而生[8]。目前已有血清肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等用于肺癌的早期诊断[9]。此外，血清7 种肺癌相关自身抗体（seven lung cancer-related autoantibodies，7-AABs）联合检测在肺癌的早期诊断中也表现出优秀的性能，主要包括抑癌基因53（tumor protein 53，p53）、G 抗原7（G antigen 7，GAGE7）、蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）、癌相关基因（cancer/testis antigen，CAGE）、黑色素瘤抗体1（melanoma antigen 1，MAGEA1）、性别决定相关基因簇2（sex-determining region Y-box 2，SOX2）和腺苷三磷酸依赖性RNA 解旋酶4-5（adenosine triphosphate-dependent RNA helicase 4-5，GBU4-5）[10]。因此，本研究对7-AABs 检测在肺部GGN 良恶性诊断中的价值作一探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2022 年5 月至2023 年7 月台州市中心医院心胸外科收治的89 例肺部GGN 患者为研究对象，男34 例，女55 例；年龄28～84（60.44±11.59）岁。根据病理学诊断结果分为肺癌（肺癌组）68 例和良性GGN（良性GGN 组）21 例；两组患者性别、年龄、吸烟、结节直径等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）经胸部CT 检查证实为GGN；（2）未接受过放疗、化疗、免疫治疗、靶向药物治疗等相关抗肿瘤治疗；（3）临床、病理及影像学资料完整。排除标准：（1）合并严重的自身免疫系统疾病或长期使用免疫抑制剂；（2）合并其他部位恶性肿瘤；（4）资料不完整或依从性差。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2024L-02-03），所有患者或家属知情同意。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 入院时采集所有患者空腹外周静脉血，2 000 r/min 离心15 min，分离血清待检。7-AABs 水平检测采用ELISA 法；CEA、SCC 水平检测使用美国雅培i-2000 全自动化学发光免疫分析仪进行。7-AABs 各项指标SOX2、p53、PGP9.5、CAGE、GAGE7、MAGEA1、GUB4-5 的正常参考值上限分别为10.3、13.1、11.1、7.2、14.4、11.9、7.0 U/mL，CEA、SCC 的正常参考值上限分别为6.5、2.0 μg/L。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。绘制ROC 曲线分析7-AABs、CEA、SCC单独或联合检测对GGN 良恶性的诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清7-AABs、CEA 及SCC 水平比较 除MAGEA1 两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）外，肺癌组与良性GGN 组患者血清其余7-AABs 指标、CEA及SCC 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者血清7-AABs、CEA及SCC水平比较

2.2 7-AABs、CEA、SCC 单独或联合检测对GGN 良恶性的诊断效能 7-AABs、CEA、SCC 单独检测诊断GGN良恶性的AUC 分别为0.627、0.534 和0.513；7-AABs+CEA、7-AABs+SCC、7-AABs+CEA+SCC、7-AABs+CEA+SCC+性别+年龄+吸烟联合检测诊断GGN 良恶性的AUC 分别为0.657、0.631、0.667、0.703，其中7-AABs+CEA+SCC+性别+年龄+吸烟诊断效能最佳，其灵敏度和特异度分别为0.765和0.619，见图1-2和表3。

图1 7-AABs、CEA、SCC 单独检测诊断GGN 良恶性的ROC 曲线（A：7-AABs；B：CEA；C：SCC）

图2 7-AABs、CEA、SCC 及一般资料联合检测诊断GGN 良恶性的ROC 曲线（A：7-AABs+CEA；B：7-AABs+SCC；C：7-AABs+CEA+SCC；D：7-AABs+CEA+SCC+性别+年龄+吸烟）

表3 7-AABs、CEA、SCC单独或联合检测对GGN良恶性的诊断效能

3 讨论

早发现、早治疗可明显提高肺癌患者的总体生存率[11]。肺结节是肺癌患者早期的影像学表现之一，目前国内相关指南建议肺癌高危人群进行低剂量胸部CT肺结节筛查[12]。随着全球范围内肺癌筛查的大规模开展，越来越多的GGN 被发现。CT 表现为持续性GGN 通常是肺腺癌发展的最早阶段，通过分析CT 影像学表现上的网状信号可预测GGN 的侵袭性[13-14]。近期一项单细胞测序结果表明，不同类型GGN在细胞组成和转录组特征方面发生了变化[15]。这些研究加深了人们对肺癌发生机制的了解，也有助于肺癌的预防和治疗。但在临床实践中，医生对GGN良恶性的诊断仍存在较多困难。

除了传统的CT 影像学表现外，血清生物标志物检测亦可协助医生鉴别GGN 的良恶性。研究证实，血清生物标志物CEA 对肺癌的诊断、复发和死亡风险均有预测作用[16-17]。而且，CT 影像学表现联合血清血管内皮生长因子和CEA 检测在诊断早期肺癌和肺部良性病变中具有较高的价值[18]。Li 等[19]研究表明，CEA 诊断GGN 良恶性的AUC 为0.770，其诊断准确度为中等。但是肺部良性病变患者CEA 升高比例的差异很大，有研究表明高达66.1%的肺部良性病变患者CEA水平升高[20]。SCC 在肺癌诊断中亦有重要价值。研究表明，肺癌患者血清SCC 水平明显高于良性病变组和健康对照组[21]。另有研究表明，基于肿瘤免疫应答机制的血清7-AABs 联合检测被证实可用于早期肺癌的检测，7-AABs 与热休克蛋白90a 联合检测在区别肺结节良恶性方面具有良好的诊断效能，其AUC、灵敏度、特异度分别为0.842、0.874、0.672；且两者联合检测鉴别纯GGN 的灵敏度、特异度分别为0.911、0.769，鉴别混合GGO 的灵敏度、特异度分别为0.847、0.667[10]。霍云丽[22]研究表明，肺癌患者血清7-AABs 水平明显高于健康对照组和良性病变组，且7-AABs 诊断肺癌和肺部良性病变的灵敏度为0.455，特异度为0.833。因此，本研究对7-AABs 检测在肺部GGN 良恶性诊断中的价值作了进一步探讨，结果显示7-AABs+CEA+SCC+性别+年龄+吸烟联合检测诊断GGN 良恶性的效能最佳，其AUC、灵敏度和特异度分别为0.703、0.765 和0.619。综上所述，血清7-AABs 联合CEA、SCC、性别、年龄、吸烟检测可提高恶性GGN 的检出率，有望成为鉴别GGN 良恶性的新诊断方法。