阿尔茨海默病的病因与发病机制研究进展

郭佳越 汤 燚 杨 银 张云智

1.大理大学公共卫生学院，云南大理 671000；2.大理州第二人民医院门诊部，云南大理 671000

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为认知、情感、语言和记忆力的进行性损害，目前全球数千万人的生活质量和认知功能受其影响[1]。随着我国老龄人口的增加，AD 的患病率及死亡率逐年上升，已成为我国居民第5 位死亡原因[2]。未来30 年我国AD 患病人数将持续增加，到2050 年患病人数将超过3 000 万人，达到2020 年的2 倍[3]。AD 起病隐匿，初期症状往往不能及时引起重视，且长期以来AD 的诊断以排除性为主，大多数AD 患者于疾病后期才能确诊，错过了最佳的治疗时机。在过去的几十年里，AD 的研究取得了长足的进展，但确切病因尚不完全清楚，现有的治疗手段仅是缓解症状而无法逆转疾病的进程。深入探究AD 的发病机制是推动诊治和药物研发的前提。本文综述AD 的发病机制及相关进展，为AD 的预防和治疗提供新的思路。

1 基因突变

AD 作为一种与年龄紧密相关的神经退行性疾病，按照发病时间可分为早发型AD（early onset AD，EOAD）和晚发型AD（late onset AD，LOAD）。EOAD 通常在65 岁之前出现症状，而LOAD 常在65 岁之后出现症状[4]。两者在发病机制和遗传背景上有所不同。

1.1 EOAD

EOAD 与特定的基因突变有较强的关联性，这些突变主要发生在淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin-1，PSEN1）和早老素2（presenilin-2，PSEN2）基因[5]。这些基因的突变会导致β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）代谢异常，并促进Tau 蛋白的异常磷酸化与沉积，最终引起神经元损伤和认知功能下降。PSEN1 的突变在AD 研究中尤为关键，PSEN1 不仅是γ-分泌酶复合体的重要组成部分，而且已知的突变种类达300 多种，影响深远[6]。实验证明，敲除PSEN1 基因会显著降低Aβ 水平，这可能是该基因影响神经元功能和生存的一种机制[7]。PSEN1 基因突变的携带者几乎必然会发病，有些甚至在25 岁时就会出现症状。而PSEN2 基因突变由于具有不完全的外显率，对AD 的影响小于PSEN1 基因。这些基因的研究增加了笔者对疾病早期干预和治疗的理解[8]。

1.2 LOAD

LOAD 是AD 最常见的形式，通常在65 岁以后发病，其发病机制涉及的遗传和环境因素更为复杂。遗传在LOAD 中也起到了重要作用，特别是载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因的ε4 等位基因，该基因是LOAD 最强的遗传风险因子之一。ApoE ε4 基因影响Aβ 的纤维化和淀粉样蛋白的沉积促进Aβ 斑块的形成，还通过受体介导的途径影响Aβ 的清除，从而影响AD 的发病时间和进程[9-10]。ApoE ε4 基因与家族性AD 的发病风险显著相关，携带ApoE ε4 基因的人患病风险更高，PET 扫描结果中见到Aβ 纤维状聚集的概率也更高[11]。然而，即使携带ApoE ε4 基因，也未必会发病。这表明其他因素如生活方式、环境等也参与了AD 的发病过程。

基因检测能够帮助识别这些风险基因，特别是对有家族遗传史的个体尤为重要，其提供了一种早期预警的可能，为预防或延缓疾病的发展打下基础。CRISPR-Cas9 等基因编辑技术的应用，为矫正这些致病基因提供了手段。通过这些方法，可以在疾病形成之前进行干预，或在病程早期提供治疗，有潜力改善或逆转病情。未来，随着基因疗法的进步，笔者可能会看到更多的治疗策略，这些策略不仅能够缓解AD 的症状，还能够在根本上改变疾病的发展轨迹。

2 Aβ 异常沉积与Tau 蛋白异常磷酸化

2.1 Aβ 异常沉积

Aβ 沉积是AD 的标志性特征之一。生理条件下，Aβ 是由APP 蛋白经过裂解生成的小片段，根据其被剪接的不同方式，会产生APP770、APP751 和APP695三种异构体，其中Aβ 蛋白主要由APP695 这一异构体生成。APP 的代谢可通过两种途径：非Aβ 形成途径和Aβ 形成途径[12-13]。在非Aβ 形成途径中，APP 首先被α-分泌酶切割，生成无毒性的P3 蛋白，并防止了Aβ 的产生。而在Aβ 形成途径中，APP 先被β-分泌酶在质膜上切割，产生膜相关的C99 和β-N 端片段。然后γ-分泌酶复合体在膜内进一步切割C99，释放出Aβ 片段。这些Aβ 片段主要由40 个氨基酸残基构成的Aβ1～40 和由42～43 个氨基酸残基构成的Aβ1～42 组成。Aβ1～42 是脑中形成的老年斑块中的主要成分，具有更强的神经毒性，可能导致神经元死亡和认知功能下降[14]。Aβ1～42 也是该疾病的治疗靶点之一，一些针对Aβ 的药物如抗Aβ 抗体和Aβ 疫苗等正在临床试验中，以评估其疗效和安全性。

2.2 Tau 蛋白的异常磷酸化和纤维缠结

Tau 蛋白的异常磷酸化是AD 的另一病理特征。在健康的神经元中，Tau 蛋白作为微管相关蛋白，有助于细胞的结构维护和稳定，在维持成熟神经元的稳定方面发挥重要作用[15]。但在AD 的病理状态下，Tau蛋白发生过度磷酸化，发生错误折叠并聚集，形成不可溶解的神经纤维缠结累积在神经元内部[16]。神经纤维缠结不仅会阻碍神经信号的传递，还会破坏神经细胞的正常功能，最终导致神经元死亡。临床研究已证明，神经纤维缠结的数量与AD 患者的认知衰退程度呈正相关[17]。这些病理过程的发现对于探索新的治疗靶点和方法具有指导意义。

当前的研究焦点在于如何通过基因治疗或免疫疗法来抑制Aβ 蛋白的异常产生和沉积，以及如何阻止Tau 蛋白的异常磷酸化和聚集。这些研究为减缓AD 的病理进展、降低患病风险提供了新的策略，有望在未来为AD 患者带来更有效的治疗选择，改善他们的认知功能和生活质量。

3 神经炎症反应

AD 的发病过程中，神经炎症反应扮演了一个显著的角色。神经炎症通常由感染、创伤、缺血或毒素等因素触发，这些病理性损伤会导致包括白细胞介素（如白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-18）和肿瘤坏死因子等炎症因子及活性氧的产生[18]。在AD 中，这种炎症平衡被破坏。小胶质细胞和星形胶质细胞在这一过程中起着关键作用。

3.1 小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统中固有的免疫细胞，其在健康大脑中处于静息状态，负责监视和维护中枢神经系统的环境。当大脑出现损伤或病理变化时，其会迅速被激活[19]。这种清除机制在AD 中尤其重要，因为小胶质细胞能吞噬并清除Aβ 斑块。然而，长期的Aβ 沉积和Tau 蛋白的磷酸化会导致小胶质细胞慢性激活成两种表型，一种促炎型态，即M1 型小胶质细胞[20]。这些M1 型小胶质细胞会释放炎症因子，其不仅促进炎症反应，还能损伤周围的健康神经组织，加剧神经退行性变化。另一种为抗炎M2 型，M2 型小胶质细胞被认为具有神经保护作用，可以促进组织修复和细胞外基质重建，并释放抗炎细胞因子，维持脑内环境的平衡。M1 型与M2 型小胶质细胞在特定环境或特殊干预下可互相转化[21]。因此，在AD 的治疗中，如何调节小胶质细胞的表型和功能，抑制其促炎作用并增强其神经保护作用，是值得深入研究的方向之一。

3.2 星形胶质细胞

星形胶质细胞是中枢神经系统的支架细胞，通常支持和保护神经元，参与血脑屏障的维护和神经递质的清除，确保神经传导物质的平衡。星形胶质细胞释放如γ-氨基丁酸、D-丝氨酸和ATP 等递质来调控突触功能。在AD 中，星形胶质细胞被激活后可以介导Aβ 的清除，但与小胶质细胞类似，长期的Aβ 暴露会导致其过度活化，反过来又促进Aβ 斑块的形成，形成一个恶性循环[22]。过度活化的星形胶质细胞会过度释放γ-氨基丁酸和谷氨酸，导致脑微循环紊乱及血脑屏障的破坏，进一步促使Aβ 堆积，并影响记忆功能[23]。针对星形胶质细胞的治疗策略，如抑制炎症反应、调节其递质和炎症因子释放等，可改善AD 患者的认知功能。此外，探索针对星形胶质细胞的活化状态的无创监测技术，有望推动AD 的早期诊断和治疗的进展。

4 线粒体功能损伤

在AD 的发病机制中，线粒体功能障碍也起到了重要作用。线粒体不仅是细胞能量代谢的核心，也是维持钙离子平衡和产生活性氧的重要器官。在AD中，线粒体的结构和功能通常会出现异常，这些异常可能是推动AD 病理变化的因素之一[24]。

4.1 钙离子失衡

钙离子的稳态在神经元活动中起着至关重要的作用。其是神经递质释放和记忆存储等过程的关键调节因子[25]。线粒体在维持细胞内钙离子浓度的平衡中发挥着重要作用。然而，在AD 患者中，线粒体功能的减弱和膜的损伤，使线粒体失去对钙离子的调节能力，导致钙离子在细胞质中累积[26]。这种钙离子失衡不仅增加了氧化应激，减少了ATP 的产生，诱导神经细胞死亡。同时，在钙离子浓度过高的情况下，线粒体膜通透性转换孔会被激活并开放，导致钙离子和凋亡因子从线粒体释放到细胞质中。这些凋亡因子可以触发细胞的死亡程序，诱导神经细胞的死亡。

4.2 氧化应激

氧化应激是影响AD 进程的另一个关键因素，线粒体在此过程中扮演了双重角色。其是细胞内活性氧的主要来源，同时又是活性氧攻击的目标。线粒体通过呼吸链电子传递过程中产生的超氧阴离子和过氧化氢等活性氧，为细胞提供能量。然而，过量的活性氧导致的糖原合酶激酶过度活化可改变线粒体的通透性，进一步导致活性氧的生成增加[27]。同时活性氧又攻击线粒体膜上的多不饱和脂肪酸、线粒体DNA 和蛋白质，进一步加剧了线粒体的损害，这种损害会导致线粒体自噬作用的加剧，进而影响神经细胞的生存。自噬是细胞内一种自我降解和再利用的过程。然而，在AD 中，过度自噬导致大量健康线粒体被错误地清除，进一步加剧了神经细胞的能量供应不足和死亡[28-29]。

线粒体功能障碍、钙离子失衡和氧化应激的互相作用，构成了AD 复杂的病理网络。当前正在探索如何通过促进线粒体自噬、增加线粒体数量及抗氧化治疗等策略，以期减缓或阻止AD 的病理进程。这些策略的成功将为AD 的治疗带来新的希望。

5 神经递质

关于AD 发病机制的最早理论之一是胆碱假说。胆碱能神经元在人脑中分布广泛，对记忆和学习具有关键作用。虽然有研究提到多巴胺、去甲肾上腺素、组胺等其他神经递质在AD 中的作用，但大量数据显示，胆碱能神经元的损伤比其他神经递质导致的病理变化出现得更早且更为广泛[30]。AD 患者的大脑呈现出明显的胆碱能神经元减少和乙酰胆碱的缺乏。基底前脑的胆碱能神经元是大脑皮质胆碱能神经传输的主要来源。基底前脑的胆碱能神经元向大脑皮质和海马输出大量的乙酰胆碱，而这两者是学习和记忆的关键区域。基底前脑的胆碱能神经元的退化和丧失会导致乙酰胆碱的合成、储存、释放下降，从而影响记忆和认知功能。研究指出，在导致痴呆症状的各种神经病变中，这类神经元均存在不同程度的受损[31]。

乙酰胆碱酯酶抑制剂能够抑制乙酰胆碱酯酶，从而增加突触中乙酰胆碱的积累，进一步激活胆碱能受体，有助于逆转认知障碍。与此相关的药物，如多奈哌齐和加兰他明，均有助增强神经细胞间的信息传递，进而改善记忆功能[32-33]。这类药物已被广泛用于改善AD 患者的认知能力。然而，乙酰胆碱酯酶抑制剂并不能完全治愈AD，只能缓解症状，对于重度AD 患者疗效相对较差。未来需要寻找更加有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，或研究乙酰胆碱酯酶抑制剂与其他药物的联合使用，以便更好地应用于临床实践，提高AD 患者的生活质量。

6 小结与展望

AD 是一个复杂的多因素性疾病，具体的病因和机制尚未完全阐明。然而，研究工作正在不断进展，为未来治疗提供了潜在的途径。这些治疗方向包括基因疗法、免疫疗法以调节免疫系统清除异常蛋白质、改善线粒体功能，以及针对神经递质的疗法。此外，随着生物标志物的不断发现和影像技术的不断发展，AD有望实现更早期的诊断，从而争取更早的干预机会。这些进展将有助于延缓疾病的发展，提高患者的生活质量，减轻家庭和社会的负担。此外，加强国际合作和投入更多资源于AD 研究也将是关键，以加速新疗法的发现和临床应用。未来，期待更多创新的治疗方法被发现，以迎接这一不断严峻的挑战。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。