程序性死亡受体-1 免疫抑制剂在中晚期肝细胞癌中的研究进展

石佳鹏 汤小星 赵 辉

1.南通大学附属医院介入与血管外科，江苏南通 226001；2.南通大学医学院，江苏南通 226001；3.江苏省南通市中医院介入科，江苏南通 226001

肝细胞癌（hepatocellular cancer，HCC）占原发性肝癌的75%～85%，是目前最常见的恶性肿瘤之一[1]。对于晚期HCC 患者，可选择经导管动脉化疗栓塞术、局部消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂、索拉非尼等多种非手术治疗。然而，晚期HCC 的治疗仍存在不足，肿瘤易发生侵袭、转移和复发，导致总生存率低、病死率高、预后差[2]。近年来，随着分子免疫学的快速发展，肿瘤免疫治疗应运而生，为HCC 的治疗提供了新的选择。目前肿瘤免疫治疗的进展主要体现在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）方面，并取得了积极的成果，例如程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）及其配体程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）[3]。本文对PD-1/PD-L1 治疗HCC 的相关研究进行综述。

1 免疫调节

为避免内源性抗原和消化道病原微生物及其代谢产物对肝脏刺激导致过度免疫反应，肝脏微环境通过多种途径建立免疫耐受，维持炎症与免疫之间的稳定状态，避免过度的免疫反应导致肝细胞损伤[4]。正常情况下，机体主要通过以T 细胞为主的细胞免疫来识别和杀伤肿瘤细胞，然而HCC 患者无法诱导CD8+T细胞的激活，从而导致肿瘤免疫逃逸。同时，为了防止过度的免疫反应伤害到正常的肝细胞，许多免疫细胞表面存在一些免疫调节蛋白，如PD-1，可以传递抑制性下游信号与HCC 细胞上表达的PD-L1 结合，形成免疫抑制和免疫耐受环境，从而使肿瘤细胞逃脱T 细胞的杀伤作用[5]。但是在HCC 细胞表面形成的PD-L1不仅可以与PD-1 结合，还可以与树突状细胞结合，阻止相互作用，从而抑制抗肿瘤T 细胞[6]。因此可以通过抑制PD-1/PD-L1 来改善T 细胞的免疫反应。另有研究发现，应用ICIs 治疗可增强对肿瘤细胞的杀伤作用[7]。这些研究的开展逐渐揭示了HCC 复杂的免疫抑制机制，为免疫治疗的临床应用奠定了基础。

2 PD-1/PD-L1 治疗

PD-1 是一种免疫抑制分子，作为ICIs 的代表分子，近年来逐渐成为癌症免疫治疗中的研究热点，免疫抑制剂主要是通过克服机体内存在的免疫抑制，激活免疫系统，提高免疫细胞对癌细胞的杀伤力，发挥抗癌作用，与化疗靶向治疗比较，免疫治疗不良反应较小，患者耐受度更高[8]。2018 年我国首个国产PD-1单抗-特瑞普利单抗上市，该药物是一种抗PD-1 受体的单克隆抗体，通过封闭淋巴细胞中的PD-1，抑制PD-1 与癌细胞表面的PD-1 受体结合，克服癌细胞对机体免疫细胞的免疫抑制，诱导免疫细胞杀死癌细胞。李文娟等[9]在研究中证实了特瑞普利单抗单独用药或联合治疗在晚期恶性肿瘤中的效果和安全性。

对于HCC，PD-1/PD-L1 抑制剂可用于治疗中晚期HCC，对于其他治疗方法不敏感或无效的患者具有很好的治疗效果，通常不适合正在接受免疫治疗的患者，包括具有自身免疫性疾病、有严重的免疫系统异常反应史、感染病毒等情况的患者。此外，孕妇和哺乳期妇女不建议接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。目前，尽管PD-1/PD-L1 抑制剂在治疗中晚期HCC 患者中具有显著的效果，但在某些情况下可能会导致病情加重，如对于那些肝功能已经极度受损或进行过大量手术治疗的患者，使用PD-1/PD-L1 抑制剂治疗可能会导致病情进展或加重[10]。PD-1/PD-L1 抑制剂的常见副作用包括疲劳、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等。在治疗过程中，应密切监测患者的健康状况并作出及时调整[11]。

3 研究现状

PD-1 与PD-L1/PD-L2 相互作用的过程主要是PD-1 与PD-L1/PD-L2 结合，传递T 细胞抗原受体的共抑制信号，抑制多种细胞因子的产生，抑制T 细胞的活化，从而协助肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤的进展，而PD-1/PD-L1 药物可以进一步阻断该过程，从而抑制肿瘤的进展。PD-1/PD-L1 抑制剂已成为治疗多种癌症的有效方法，HCC 作为最常见的恶性肿瘤之一，其PD-1/PD-L1 相关治疗也备受关注。近年来，大量的临床试验证实了PD-1/PD-L1 抑制剂在HCC 治疗中的显著效果[9]。还有一些研究表明，PD-1/PD-L1 阻断不仅可以增强T 细胞的杀伤能力，还可以调节肝癌相关免疫细胞群，如抑制骨髓源的抑制性细胞、调节肝NKT和NK 细胞等，从而达到促进患者免疫系统的应答和肿瘤消退的效果[12]。然而，需要指出的是，PD-1/PD-L1抑制剂并非适用于所有HCC 患者，其疗效和不良反应也因患者个体差异而有所差异。此外，PD-1/PD-L1 抑制剂虽然可以增强患者的免疫应答，但也可能引起免疫相关不良反应，如肺炎、肝炎，需加强对其适应证、疗效评估及安全性评估等方面的研究和应用[13]。

3.1 PD-1 药物

纳武利尤单抗是一种完全人源化的IgG4 单克隆抗体，可靶向PD-L1。自2014 年以来，纳武利尤单抗获美国食品和药物管理局批准用于转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌的二级治疗，2017 年2 月获美国食品和药物管理局批准用于膀胱癌，真实世界研究结果显示，纳武利尤单抗的疾病控制率和客观缓解率均较高[12]。

派姆单抗是一种高选择性的人源化IgG4 单克隆抗体，可靶向抑制PD-L 信号的负调控。临床疗效和安全性与纳武利尤单抗相似。2018 年，一项非随机、多中心、开放的Ⅱ期单臂临床研究证实了派姆单抗在晚期HCC 中的安全性和有效性，客观缓解率高，未发生明显不良反应，不良反应主要为天冬氨酸转氨酶升高所致[14]。2018 年美国食品和药物管理局批准派姆单抗用于晚期HCC 患者的二线治疗，是美国食品和药物管理局批准用于晚期HCC 的第二个PD-L1 抑制剂。2019 年，一项随机对照Ⅲ期临床试验（NCT02702401）证实派姆单抗二线治疗晚期HCC 可使总生存期延长3 个月[15]。

卡瑞利珠单抗是中国恒瑞医药自主研发的首个获批晚期HCC 适应证的PD-1 抑制剂。2019 年多中心Ⅱ期临床研究（NCT02989922）招募了220 例患者，证实卡瑞利珠单抗可以延长患者6 个月及12 个月的总生存期[16]。该药物2020 年3 月获国家药品监督管理局批准作为晚期HCC 的二线治疗药物。

替雷利珠单抗在晚期HCC 免疫治疗的临床研究中，免疫治疗已被国内外HCC 指南一致推荐。然而，一些临床研究仍未能取得令人满意的结果，如Keynote-240 和Checkmate-459 研究，均未达到预设的统计学显著性[17-18]。

帕博利珠单抗也是一种PD-1 抑制剂，国外研究证实，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在不可切除HCC中具有良好的抗肿瘤活性，其药物毒性可控，无严重不良反应[19]。未来可将PD-1 免疫抑制剂与多种药物联合用于HCC，为HCC 的治疗提供新的治疗方案。

3.2 PD-L1 抑制剂

PD-L1 抑制剂治疗晚期HCC 的临床研究较少。

度伐单抗是一种针对在中国仓鼠卵巢细胞中表达的PD-L1 的人源化单克隆抗体，也可以用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌等疾病，但常会引起恶心、呕吐、食欲不振、发热等不良反应。2017 年，一项关于度伐单抗治疗无法接受索拉非尼的晚期HCC 患者的Ⅰ～Ⅱ期临床研究，证实度伐单抗治疗的效果显著，并且安全性可控[20]。

阿替珠单抗是一种单克隆抗体，可以与PD-L1结合并阻断其与PD-1 的相互作用。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-L1 活性会导致肿瘤生长减少。临床研究使用阿替珠单抗作为一线治疗的59 例晚期HCC 患者的客观缓解率为17%，效果显著[21]。

针对PD-1/PD-L1 在HCC 治疗中的研究，其未来的研究方向有以下几个方面。①拓展适应证：目前，PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期HCC 治疗中已获得了一定效果，但对早期癌症和肿瘤预防的探索还非常有限。因此，未来的研究可以将重点放在拓展PD-1/PD-L1抑制剂在HCC 治疗的适应证方面，如早期肝癌、联合化疗和局部消融术治疗等。②个体化治疗：根据HCC患者的基因组、转录组和蛋白质组等多种分子信息，个体化治疗将成为未来其治疗的一个重要发展方向。③免疫监测：对于使用PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的肝癌患者，免疫监测可以检测肿瘤细胞在治疗过程中的变化，从而帮助医生调整治疗方案，提高患者的治疗效果。因此，未来的研究可以进一步探究合适的检测方法和指标体系，并进行相关的临床应用研究。④机制研究：尽管PD-1/PD-L1 抑制剂治疗在临床上已经取得了一定的效果，但其作用机制仍不十分清楚。因此，未来的研究可以进一步探索PD-1/PD-L1 信号通路在肝癌发生、发展和治疗中的具体机制。

4 PD-1/PD-L1 联合治疗

PD-1/PD-L1 免疫抑制剂联合分子靶向药物适用于那些肿瘤细胞过度表达PD-L1 和其他免疫检查点，并抑制T 细胞的肿瘤搜寻能力的患者。此外，该疗法也可用于治疗那些耐受或对化疗和放疗无效的患者。根据临床试验结果，PD-1 免疫抑制剂联合分子靶向药物能够显著提高多种肿瘤类型的总体生存率，并延长生存期[22]。因此，PD-1 免疫抑制剂联合分子靶向药物被认为是一种具有潜力的新型肿瘤治疗策略。

目前，尚未有针对PD-1 免疫抑制剂联合肝动脉栓塞化疗的大规模临床研究，因此该治疗方案的指征、效果及进展仍需进一步探讨和研究。一些小规模的试验研究结果表明，PD-1 免疫抑制剂联合肝动脉栓塞化疗可能对治疗晚期肝癌患者具有一定效果[23]。贾浪等[24]证实，PD-1 抗体联合肝动脉灌注化疗及仑伐替尼能够提高晚期肝癌患者的临床效果，延长患者生存时间，安全性较高，不良反应可控。然而，需要注意的是，PD-1 免疫抑制剂和肝动脉栓塞化疗都有一定的副作用和安全风险。比如，PD-1 免疫抑制剂治疗可能导致免疫相关不良反应，如肝损伤、胃肠道不适、皮疹等。而肝动脉栓塞化疗可能导致肝功能损伤、高血压、胰腺炎等不良反应[25]。总之，PD-1 免疫抑制剂联合肝动脉栓塞化疗治疗晚期肝癌的效果及安全性还需要更多的临床研究证实。

PD-1/PD-L1 阻断联合局部消融治疗是一种新型的肝癌综合治疗方案，近年来备受关注。目前，已有一些研究探讨了PD-1/PD-L1 阻断联合局部消融治疗在治疗肝癌方面的指征和效果。其中一项回顾性研究发现，PD-1/PD-L1 阻断联合微波消融治疗可以显著延长局部肿瘤进展时间，增强患者的免疫应答，并在患者中实现较高的疗效率和生存期[26]。需要指出的是，PD-1/PD-L1 阻断联合局部消融治疗并非适用于所有肝癌患者，治疗方案应根据患者的具体情况进行综合评估和选择。PD-1/PD-L1 阻断联合局部消融治疗是一种有希望的肝癌综合治疗方案，但其指征、疗效及安全性仍需进一步探讨和研究。

5 小结与展望

以抗PD-1/PD-L1 抗体为代表的ICIs 在晚期HCC 的临床治疗中取得了良好的效果。ICIs 与分子靶向药物、经导管动脉化疗栓塞术联合治疗可进一步提高抗癌效率。但是目前PD-1 免疫抑制剂、经导管动脉化疗栓塞术联合酪氨酸激酶抑制剂在中晚期HCC的应用不多，且以一般为小容量、短期随访的研究居多，未来可扩大样本量，延长随访时间，进一步证实PD-1 免疫抑制剂、经导管动脉化疗栓塞术联合酪氨酸激酶抑制剂转化治疗方案的有效性及安全性，为该方案在中晚期HCC 的广泛应用提供数据支持。

随着联合免疫治疗在HCC 中的研究和应用不断增多，许多问题也逐渐显现出来，一些关键问题仍有待解决。如何选择联合用药方案、给药时机及平衡副作用与疗效的关系，如何根据自身情况对患者进行分类，制订最佳治疗策略。这些将是未来研究的重点，有望改变HCC 治疗的现状。未来需要开发更多的免疫抑制剂，探索新的治疗方法，以取得更好的治疗效果。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。