短链脂肪酸对神经系统疾病的影响

孙美莎 章放香 王 斌

1）贵州医科大学麻醉学院，贵州 贵阳 550002 2）贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002

1 肠-脑轴

肠-脑轴是近年来肠道微生物学的研究热点，其主要是指肠道微生物与大脑之间的相互联系。中枢神经系统（central nervous system，CNS）对于消化道功能的调节同时具有传入和传出双重功能，CNS可在肠道功能和体内平衡方面发挥一定调节作用，肠道微生物菌群反过来又能影响CNS，从而调节中枢神经系统功能。肠道神经系统（enteric nervous system，ENS）、免疫系统、迷走神经、神经内分泌系统以及一些相关的胃肠道激素和神经递质是肠道微生物及其菌群代谢产物与大脑之间较为常见的双向沟通途径［1］。肠-脑轴之间的相互交流可通过肠道分泌细胞、肠肽或神经肽，进一步结合免疫细胞以及神经末梢上的受体来传递信息，并通过迷走神经传入下丘脑从而影响更为广泛的CNS［2］。肠道微生物群可直接通过迷走神经与大脑连接，还可以通过激活迷走神经的传入神经元，对大脑产生影响，使行为发生改变，当迷走神经被切断后，相应的调节作用也会被阻断［3］。但目前关于迷走神经是通过什么机制进行激活仍未有明确研究。研究表明，肠道微生物菌群还有助于免疫系统的发育，其代谢产物可调节免疫反应，对免疫系统的成熟尤为重要［4］。小胶质细胞是CNS 中的先天性免疫细胞，主要负责维持中枢神经系统的免疫稳态以及对宿主的神经系统进行全面的监测，肠道微生物代谢可调节小胶质细胞的分化，影响中枢神经系统功能［5］。也有研究显示肠道微生物群可通过其代谢产物或调节肠道循环，再与中枢神经系统产生作用，最后引起宿主相应的神经生理病理变化［6-7］。同时，其他微生物衍生物，如神经激活分子褪黑素、血清素，神经递质组胺和乙酰胆碱等也都在肠-脑轴中发挥相关作用［8］。

2 短链脂肪酸简介

2.1 短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的合成、分布、转运SCFAs 也称为挥发性脂肪酸，是肠道微生物群在宿主肠道中产生的膳食纤维与抗性淀粉等多糖厌氧发酵产生的物质［9］。大部分SCFAs 来源于近端结肠和盲肠，其主要由厚壁菌门和拟杆菌门产生［10］，同时，还有少数SCFAs 可利用氨基酸的代谢产生［11］。肠道菌群中的SCFAs 大多数以离子形式存在，通过被动扩散或通过与受体结合促进吸收，其特异性受体包含单羧酸转运蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）和钠偶联单羧酸转运蛋白1 （sodium coupled monocarboxylate transporter 1，SMCT1），大多分布于结肠细胞，少量在小肠细胞中［12］。除此之外，SCFAs还可以通过与G蛋白偶联受体（gprotein-coupled receptors，GPCR）结合并调节抗炎反应进行转运从而发挥作用。

2.2 SCFAs 的代谢作用SCFAs 对大脑中的神经和行为过程具有广泛影响，可通过多种局部效应来改善肠道的健康，主要包括维持肠道屏障的完整性、黏液产生和炎症因子保护，还可降低人体患结肠癌和直肠癌的风险［9］。目前，已经发现宿主肠道微生物的代谢物SCFAs 也可通过血脑屏障（bloodbrain barrier，BBB）进入大脑，与MCT 受体结合来调节大脑的生理［13］。SCFAs 也可通过调节胶质细胞及神经元功能，从而影响血管通透性来管理免疫细胞进入CNS［14］。同时肠道微生物菌群可通过外周和中枢神经的免疫反应信号通路影响大脑的相关神经行为和功能［15］。SCFAs 作为机体代谢的重要调节因子，在影响脂肪组织代谢、脂质氧化能力和胰岛素分泌等方面发挥重要作用［16］。此外，SCFAs除了对肠上皮细胞产生影响外，还可通过激活G 蛋白偶联受体调节ENS 的活性，从而调节肠道稳态［17］。肠道微生物代谢物SCFAs 与肠-脑轴通路间的作用可影响与神经行为功能、情绪和记忆等相关的过程。

3 SCFAs与神经系统疾病

3.1 SCFAs 与阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆最常见的病因，大多表现为进行性的认知功能障碍，其原因主要是淀粉样蛋白的积累以及神经炎症［18］。当小胶质细胞受刺激时可以产生炎症因子，包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），最终导致神经元变性和神经炎症的发生［19］。因此，预防或延缓AD 疾病进展的重点可能是通过激活的小胶质细胞抑制神经炎症。研究表明丁酸梭菌可以通过调节丁酸盐和肠道微生物菌群，显著减少淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）和小鼠的β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积，从而改善认知功能障碍以及小胶质细胞介导的神经炎症和退行性病变［20］。同时，SCFAs 可干扰Aβ1-40 和Aβ1-42 肽形成神经毒性Aβ，阻碍Aβ 的聚集，从而减少炎症的发生［21］。另一项研究发现当AD 小鼠大脑和血清中乙酸盐和乳酸含量增加时，会导致其神经元活动标志物c-Fos的表达增加，小鼠的神经元活动增多，AD 症状得到改善［22］。目前认为通过益生菌给药的口服细菌疗法及粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）疗法来重建健康肠道菌群，是治疗AD 较有前景的方法，其已被证明这种治疗对于多种神经系统疾病具有有益作用［23］。这些保护作用机制可能与逆转肠道微生物菌群和SCFAs 的变化相关，不过目前对于肠道菌群代谢物SCFAs 与AD 间的作用机制并未明确。

3.2 SCFAs 与帕金森病帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种中枢神经系统慢性退行性疾病，其病理特征主要是人类神经系统中CNS、α-突触核蛋白以及外周自主神经的聚集［24］。PD 患者大多表现为非运动系统体征，如胃肠道运动功能障碍。在最近的研究中发现，胃肠道微生物群可能是PD 病理生理发展的关键，参与PD 中α-突触核蛋白聚集的调节，并可能在SCFAs 代谢和小胶质细胞活化中发挥作用［25］。也有研究表明，与健康受试者的黏膜和粪便样本相比，PD 患者结肠中SCFA-丁酸盐的细菌数量较少［26］，说明SCFAs 与PD 疾病发展有关。但不同的SCFAs 对PD 影响并不确定，即使是同一种SCFA，其对神经发育和神经功能所产生的作用也有所不同［27］。可以通过改变肠道微生物菌群产生更少的有害成分，从而对肠道微生物群环境产生有利影响。研究证实丁酸钠可能是一种治疗PD 的有效药物，通过丁酸钠治疗可促进MPTP 诱导的PD小鼠肠道微生物菌群恢复从而抑制小胶质细胞活化，防止神经炎症和神经变性，能够减轻对PD 小鼠运动和多巴胺能神经元的损伤，这种保护机制是通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路进行调节［28］。但对于肠道丁酸盐如何影响PD 的病理生理机制还需要进一步的临床研究。

3.3 SCFAs 与自闭症谱系障碍自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种较为严重的广泛性神经发育障碍性疾病，其主要特征是社会交流和语言交流障碍以及重复刻板行为，常合并有胃肠道功能的异常。研究显示ASD 儿童的胃肠道症状比较显著，而与无胃肠道症状的ASD 儿童相比，这些胃肠道问题会导致ASD 儿童较多的攻击性行为和睡眠障碍［29］。有研究表明在ASD 儿童中SCFAs 的总体浓度降低，可认为在ASD 患者中微生物菌群的发酵能力降低［30］，也有研究显示在ASD 患儿中发现乙酸盐和丙酸的含量较高，而SCFAs 主要包括乙酸盐、丙酸和丁酸盐，这表明在ASD 中丁酸盐的含量显著减少了［31］，SCFAs 在ASD中发挥作用。文献表明在发育过程中通过脑室内注射丙酸盐会导致类似于自闭症的行为改变，过量的丙酸盐可以通过肠-脑轴和血脑屏障影响CNS功能，从而引起ASD 疾病的恶化［32］。同时，丁酸盐可调节儿茶酚胺和神经递质的生物合成，具有一定神经保护作用，有助于ASD 的治疗［31］。通过上述文献证明，SCFAs 参与ASD 的病理生理改变，不同的SCFAs 对于ASD 的影响也有所区别，丁酸盐可改善ASD 症状，而丙酸可促进ASD 疾病的进展。在研究中发现当肠道微生物中拟杆菌和梭状芽孢杆菌增加时，胃肠道的症状和ASD 的行为也会随之而加重［33］。因此，无论是破坏肠道微生物菌群的平衡，还是过多的细菌代谢物进入大脑，都与ASD 的发生相关。

3.4 SCFAs 与情绪障碍抑郁、焦虑和压力都是较为常见的精神情绪障碍，也与人的生活质量密切相关。已有证据表明肠道细菌会对大脑功能产生影响，与焦虑、抑郁等情绪行为相关［33］。研究发现，在抑郁症发生期间，肠道菌群和大脑之间存在着密切的联系，当乙酸水平降低时，丁酸盐参与海马小胶质细胞的激活也会减少，并导致神经炎症和抑郁症的发生［9］。SCFAs 可促进肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽1（GLP1）等肠道激素的形成，进一步诱导5-羟色胺（5-HT）的分泌，通过体循环或迷走神经途径促进大脑的信号传导，促进学习和记忆能力［9，34］。有研究表明女性患者中较高的抑郁评分与较低的乙酸盐和丙酸盐水平之间存在相关性，而丁酸钠能够逆转大鼠的抑郁样和躁狂样行为，可作为稳定心境的治疗药物［35］。但给小鼠服用植物乳杆菌可明显提高了其多巴胺和血清素水平，在体内产生抗抑郁作用［36］。此外，益生菌作为肠-脑轴的调节剂，也被证明可有效缓解焦虑症和精神分裂症的精神状况［37］。

3.5 SCFAs 与缺血性脑卒中缺血性脑卒中的病理生理较为复杂，包括兴奋性毒性、神经炎症反应、细胞凋亡和坏死等，目前越来越多证据表明，肠道微生物群及其代谢产物SCFAs 似乎是肠道和大脑沟通的关键信号分子，其可通过控制神经发育、神经递质和小胶质细胞来调节大脑功能和行为［38］。现有研究发现缺血性脑卒中可通过SCFAs 进行有效治疗，因为在缺血性脑卒中发生后神经元的有效和再生调节与微生物菌群衍生的SCFAs 有关，SCFAs 可沿着肠-脑轴的缺失环节，通过调控侵袭性淋巴细胞对小胶质细胞功能的调节来进一步改善缺血性脑卒中［39］。还有研究表明老年微生物组中细菌来源的SCFAs 减少是老年小鼠卒中后免疫状态增强和不良结果的部分原因，将SCFAs 恢复到年轻微生物组中的水平后，卒中结果显著改善［40-41］。也有实验证明丁酸钠可通过调控小胶质细胞的炎症反应以及在缺血性脑卒中后发挥双相作用［42-43］。这些发现提示SCFAs 可能参与缺血性脑卒中的疾病发展。

3.6 SCFAs 与脓毒症相关性脑病脓毒症相关性脑病（spesis-associated encephalopathy，SAE）是由脓毒症引发的急性弥散性脑功能障碍，且无临床或实验室证据表明中枢神经系统直接感染、大脑结构的异常和其他类型脑病。SAE 是脓毒症幸存者的主要后遗症之一，可对患者产生不同的影响，并且使得脓毒症患者的死亡风险极大升高［44］。SAE的病理生理机制较为复杂，目前尚未明确，包括内皮细胞变性、氧化应激反应、增强的BBB 通透性和紧密连接蛋白减少促进并触发炎症因子流入大脑等［45］。目前研究证据显示，SCFAs 可通过保护血脑屏障来调节中枢神经系统功能，其可能与机体免疫细胞相互作用，进而影响参与神经炎症反应的小胶质细胞［46］。BBB 主要由微血管内皮细胞组成，这些细胞被紧密连接蛋白（tight junctions，TJs）连接在一起，BBB 受损后，TJs 如occludin、claudin-3、claudin-5、ZO-1 和ZO-2 的表达受到影响从而降低［47］。研究表明，预防或减少ZO-1 和occludin 蛋白的丢失有助于恢复血脑屏障的通透性［48］。此外，小胶质细胞的过度激活也是SAE 疾病发展的主要机制之一，研究显示，由脂多糖诱导小鼠后所形成的脓毒症小鼠模型中，小胶质细胞被大量激活［49］，通过抑制小胶质细胞的过度激活对于改善脓毒症小鼠的长期认知功能行为有积极作用［50］，单独或联合使用SCFAs 可降低由小胶质细胞产生的炎症反应，还可调节相应的小胶质细胞的功能［51］。在一项新的研究证据中提示SCFAs 可以恢复由SAE 引起的血脑屏障损伤以及减轻小胶质细胞的激活，SCFAs 对SAE 小鼠具有一定的神经保护作用［52］。该实验首次揭示了短链脂肪酸对于减轻血脑屏障损伤、行为认知障碍、神经元变性和神经元炎症反应的作用，认为对SCFAs 进行预处理可改善SAE 小鼠的行为功能障碍，同时SCFAs 也显著减轻了脓毒症小鼠的血脑屏障损伤与神经炎症反应［52］。目前相关的实验研究较少，还需要更多的研究来证明SCFAs 对SAE 的作用机制。

3.7 SCFAs 与多发性硬化症多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种慢性炎症性神经系统脱髓鞘疾病，其病因目前尚不清楚，MS 既与对患者自身神经系统产生免疫反应的细胞数量有关，也与多种自身免疫性和代谢性疾病有关［5］。尽管有很多的证据表明肠道微生物菌群的改变与MS 的发病机制有关，但更为明确的是相对于病原体对MS的免疫发病机制而言，肠道细菌群的失调起着更为至关重要的作用［53］。在实验性过敏性脑脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）模型的研究中发现，单独或联合使用醋酸盐、丁酸盐、丙酸盐或戊酸盐膳食补充剂已被证明可改善EAE或减少损伤［54］，SCFAs 通过改变T 细胞分化为抗炎T-reg 细胞的过程和减少促炎T 淋巴细胞的产生来抑制炎症反应［55］。因此，SCFAs 及其受体可能具有调节CNS 自身免疫性炎症阳性和阴性的潜力，SCFAs 可通过内皮定位转运蛋白穿过BBB，在生态失调情况下，SCFAs 的产生减少，这将导致有利于神经炎症的炎症状态［56］。此外，在一项实验中表明，口服补充SCFAs 可恢复体内铜离子刺激的脱髓鞘水平，并且还发现使用SCFAs 可以抑制溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）促进的脱髓鞘形成，并增加与少突胶质细胞分化有关的再髓鞘形成［57］。这些研究表明，减少粪便与肠道细菌，增加SCFAs 对于MS 有积极影响。

4 结论

近年来，越来越多的基础研究表明人类肠道微生物群的细菌群落及其代谢物对人体疾病发展的作用，肠道细菌通过产生丁酸、丙酸和乙酸等SCFAs，以应对身体健康、营养和免疫条件的多种变化。大量的证据表明肠道菌群代谢物SCFAs 对于神经系统疾病发挥重要作用。然而，这些研究都还只是属于早期的解读，我们要避免过度解读相关研究，关于SCFAs 影响大脑生理和行为的潜在机制十分复杂，还需要进一步的研究来阐明不同细菌及其SCFAs 在人类神经系统疾病病理生理中的作用机制，以及如何利用和调节肠道微生物细菌为神经系统疾病以及与肠道菌群失调相关的疾病诊疗提供相关支持。