老年帕金森病与不宁腿综合征的相关性及研究进展

李 成 梁 燕 何冰怡 陈德智

四川大学华西医院，四川 成都 610041

老年帕金森病（Parkinson’s disease，PD）为神经系统进行性病变，以黑质纹状体多巴胺能神经元丢失及突触核蛋白沉积为主要病理表现，临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、焦虑、抑郁、睡眠障碍等症状［1-2］。目前，该病发病机制尚未完全阐明，随着年龄增长其发病率呈升高趋势，且男性患者较多，流行病学调查显示，80 岁以上人群中每10 万人中就有超过1 500 人患病，若不及时治疗，可能会让患者失 去 自 理 能 力［3］。不 宁 腿 综 合 征（restless legs syndrome，RLS）为感觉-运动障碍性神经系统疾病，研究发现，老年PD 患者中RLS 患病率高达33%，该病症具有明显的昼夜节律性，其特征是双下肢有蠕动、烧灼、触电等不适感，以夜间或安静状态下表现较为明显，而活动时症状反而消失，严重影响患者的睡眠质量［4-6］。研究显示，老年PD与RLS神经病理学机制并不完全相同［7］，然对二者发病、临床表现的相关性尚待进一步探究。本研究拟从发病机制、临床症状及治疗进展方面对老年PD和RLS展开综述。

1 老年PD和PLS发病机制的相关性

1.1 老年PD发病机制与病理演变

1.1.1 老年PD 发病机制：老年PD 发病机制不明，多数研究认为，PD发病主要与大脑黑质-纹状体通路上的多巴胺神经元变形或坏死有关，该观点又被称之为神经炎症，中枢神经细胞在病理刺激下可引起神经炎症，其中较为常见的神经炎症免疫反应由小胶质细胞过度激活引起［8-9］。小胶质细胞主要由巨噬细胞生成，其在激活和未激活状态下分别呈现出阿米巴状和分支状，阿米巴状的小胶质细胞可清除多余的神经毒素，修复神经细胞损伤，但小胶质细胞过度活化亦具有细胞毒性，引起神经损伤［10-11］。研究发现，小胶质细胞分泌的促炎细胞因子可加速神经退行性疾病的发展［12］。动物研究发现，驱动老年PD 患者小胶质细胞向M2 型极化可改善患者脑损伤［13］。也有研究显示，慢性神经炎症引起的脑小血管疾病也可引起神经损伤，引发老年PD［14］。此外，老年PD 发病还与神经细胞线粒体损伤、氧化应激等相关。

1.1.2 老年PD 的病理演变：老年PD 发病主要是大脑黑质-纹状体通路上的多巴胺神经元变形或坏死引起的，现代医学研究发现，老年PD 疾病进展过程中，多数患者还可能出现不同程度的自主神经功能异常、认知功能障碍等［15］。德国神经病学家Braak 于2003 年根据老年PD 患者大脑蛋白异常沉积的不同部位提出了Braak 病理分级，发现老年PD 患者脑部病变出现在躯体运动功能障碍之前，且脑部病理变化涉及包括嗅球区、延髓、中脑、基底神经节、皮质、黑质等多个脑区［16］。Braak 分级是根据老年PD 患者的受累部位的演变过程进行分级的，根据Braak 分级，老年PD 病理变化起始于嗅球区，且按照延髓-中脑-新皮质的顺序不断向上呈阶段性发展，该分级不仅解释了老年PD 患者在运动症状显现之前即有嗅觉减退、自主神经功能障碍、睡眠障碍等非运动症状的出现，也为老年PD 患者晚期出现幻觉、抑郁、认知障碍等症状提供了病理基础［17］。

1.2 RLS 发病机制及与老年PD 的相关性RLS 分为特发性RLS（idiopathic RLS，iRLS）和继发性RLS两种，继发性RLS 主要由妊娠、尿毒症、贫血、PD 等［18］。老年PD 继发的RLS（pRLS）发病机制不明，研究发现，pRLS 与多巴胺系统功能障碍、神经递质代谢异常、氧化应激与线粒体损伤、药物治疗有关［19］。

1.2.1 多巴胺系统功能障碍：研究发现，老年PD 与RLS 发病与中枢神经系统的多巴胺功能异常密切相关。大脑黑质区域多巴胺神经元功能改变可引起部分脑区中多巴胺分泌水平下降，黑质-纹状体通路控制机体运动，该通路功能异常可引起机体运功动能障碍［20］。与老年PD 相比，RLS 病变范围较广，可累及纹状体、间脑、下丘脑、脊髓等部位［21］。iRLS 和pRLS发病机制可能存在差异，但多数研究认为pRLS发病与黑质-纹状体系统功能障碍有关。徐涛等［22］研究发现，采用多巴胺激动剂可缓解pRLS 症状，提示多巴胺分泌异常与pRLS的发病相关。

1.2.2 铁-多巴胺相互作用：研究发现，铁和多巴胺系统有着密切联系，其中Fe2+是多巴胺合成过程中重要的辅助酶，其水平下降可引起多巴胺合成降低，而Fe2+氧化产生的氧化自由基和脂质过氧化可损害多巴胺神经元，引起神经损伤，故而Fe2+缺乏和代谢异常均可引起大脑多巴胺水平［23-24］。目前多数研究认为，铁代谢紊乱引起的多巴胺功能紊乱是老年PD 和RLS 发 病 的 共 同 生 理 机 制。Piao 等［25］研 究 发 现，pRLS 患者血清铁蛋白水平显著低于老年PD 患者，转铁蛋白水平显著高于老年PD 患者，推测Fe2+缺乏很可能是老年PD 患者并发RLS 的重要因素，分析其原因，Fe2+是多巴胺合成的重要辅酶，pRLS 患者血清Fe2+水平降低可能与神经系统中Fe2+水平降低或功能异常相关，而Fe2+转运功能下降可引起多巴胺合成降低，进而引起神经功能异常。

1.2.3 氧化应激与线粒体损伤：氧化应激是老年PD病理发展的潜在因素之一。Charisis 等［26］研究显示，老年PD 患者谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平降低，GSH 在集体中具有清除活性氧的作用，其水平降低可能导致细胞受到过氧化损伤，老年PD 患者中GSH水平降低，提示氧化应激可能参与了老年PD 的发生发展过程。线粒体复合物Ⅰ是产生活性氧的重要部位，有研究观察到老年PD 患者大脑线粒体复合物Ⅰ存在功能失调，提示老年PD 患者氧化应激可能与线粒体损伤有关［27］。Haschka 等［28］监测到RLS 患者也存在线粒体铁稳态和功能变化，提示RLS 患者线粒体内铁可利用性降低，而接受多巴胺药物治疗后，线粒体功能得到改善，提示RLS 发病过程可能存在多巴胺-铁相关机制异常。

1.2.4 pRLS 的药物治疗：临床研究发现，多巴胺能药物可有效改善老年PD 和RLS 患者临床症状［29］。然部分研究发现，长期多巴胺能药物治疗可能引起pRLS 发病，这提示多巴胺能药物治疗可能是pRLS发生率增高的关键因素［30］。目前该观点相关的研究较少，未来需收集更多的临床资料加以佐证。

2 临床症状

2.1 流行病学研究据调查pRLS 患病率可高达50%，其中亚洲国家为0.98%～27.5%，欧美国家为5.5%～27%，而iPLS 在亚洲人群发病率为0.9%～12.1%，在欧美国家为3.9%～18.8%［31-32］。研究显示，老年PD患者中RLS发病率较健康人群高，pRLS发病多见于老年PD 患病5 a 后，提示pRLS 发病可能与老年PD 本身的病理变化改变或多巴胺能药物治疗引起的多巴胺功能改变有关［33］。研究发现，多巴胺能药物对RLS 治疗有效性可能在一定程度上改善老年PD 患者的RLS 症状，而长期多巴胺能药物治疗也可能诱发老年PD 患者产生类RLS 症状，因而，pPLS 的临床发病率统计可能存在偏差［34］。

2.2 临床表现老年PD 与RLS 的临床表现较为明显，且二者在疼痛、睡眠障碍、神经性反应等症状表现上具有一定的关联性。

2.2.1 疼痛症状：临床研究发现，高达95%的老年PD 患者伴随不同程度的疼痛症状，其中以背部、关节为主要疼痛部位。关于pRLS 的疼痛报道较少，pRLS 疼痛部位主要在下肢，但pRLS 患者疼痛发生率显著高于老年PD 患者和iPLS 患者，提示PLS 可能加重或促进老年PD 患者疼痛症状的发生［35］。既往研究发现，老年PD 与pRLS 存在共同或类似的病变神经元群体，然发病机制的作用途径有所不同，多巴胺可抑制接受疼痛信号，其水平下降可能使老年PD或RLS 患者中枢感觉敏感化，进而引起痛感，也有研究认为，老年PD 或RLS 患者疼痛症状是由于存在脊髓通路及疼痛阈值的改变［36］。

2.2.2 睡眠障碍：研究发现，老年PD 患者中睡眠障碍发生率高达70%，睡眠障碍不仅出现在老年PD 发病进程中，18%～22%的患者睡眠障碍发生在运动障碍出现的数年前［37］。老年PD 患者的睡眠障碍可能并非独立存在的睡眠障碍性疾病，而是与老年PD 发病相关的α-突触核蛋白相关，是患者临床症状的一部分，伴随着患者受累脑区的扩大，某些调控睡眠的低位脑干核团（如蓝斑核、中缝核等）发生变性、坏死，进而影响患者的正常睡眠，这与Braak 分级中延髓和脑桥被盖部位的病理特征相一致［38］。研究发现，蓝斑核是快速动眼睡眠形成的直接中枢，黑质与老年PD 患者快速动眼睡眠障碍的形成也存在密切关系，老年PD 患者脑桥蓝斑核、中缝核等区域神经元功能降低可造成患者慢波睡眠减少［39］。RLS 的核心症状为静息或夜间睡眠状态下出现双下肢难以名状的不适感，患者往往有强烈的活动下肢的愿望，因而可能影响患者正常睡眠，由此可见，RLS 是加重老年PD患者睡眠障碍的重要因素。

2.2.3 精神症状：焦虑、抑郁是老年PD 患者早于运动症状出现的非运动症状，既往研究显示，老年PD患者中焦虑、抑郁症状发生率约为40%，患者临床表现为惊恐、广泛焦虑、社交恐惧等［40］。有研究显示，RLS 是焦虑、抑郁的影响因素之一，可增加患者焦虑、抑郁的发生概率［41］。Fereshtehnejad 等［42］研究发现，与单纯老年PD 患者相比，pRLS 患者焦虑、抑郁症状评分均显著升高，且pRLS 患者认知功能下降更明显，提示合并RLS 可能加重老年PD 患者的认知精神障碍。

3 治疗

3.1 老年PD的临床治疗进展临床上老年PD主要采用药物治疗，可大致分为为抗胆碱类、左旋多巴类、多巴胺受体激动剂、多巴胺降解酶抑制剂、神经保护剂等［43-44］。其中，抗胆碱类药物对患者震颤、强直等症状缓解效果明显，而在运动迟缓的改善方面效果一般［45］；复方左旋多巴主要作用是补充外源性多巴胺，可用于控制老年PD 病情，但患者长期服用可出现耐药性，且可能伴有中枢、外周神经相关的不良反应。多巴胺受体激动剂主要刺激多巴胺受体促进老年PD 患者症状改善，临床应用较为广泛［46］。多巴胺降解酶抑制剂主要改善机体对多巴胺的降解，以提高多巴胺水平，神经保护剂用于辅助治疗。此外还存在非药物疗法如免疫疗法、基因疗法、干细胞疗法、运动疗法等［47］。

3.2 RLS 的临床治疗进展大部分患者为轻度pRLS 可通过生活方式改善，但症状较为严重的须通过药物治疗进行改善。pRLS 的非药物治疗包括减轻睡前压力，避免睡前剧烈活动，避免睡前饮酒、咖啡等，避免睡前摄入引起病情恶化的药物，合理营造舒适睡眠氛围，如养成固定起床和睡觉时间，温水沐浴，适当做伸展运动或瑜伽等［48-49］。

pRLS 的药物治疗主要建立在iRLS 的治疗基础上，常用药物包括多巴胺能类药物和非多巴胺能类药物，其中以多巴胺能药物为首选治疗方案，但长期服用存在疗效减退、运动症状波动等不良反应。常见的多巴胺能药物包括多巴胺受体激动剂和左旋多巴类药物（如罗匹尼罗、普拉克索）［50-51］。非多巴胺能类药物包括抗癫痫药、苯二氮 类、抗惊厥剂、阿片类药物等，由于该类药物不良反应较多，故临床上常在多巴胺能类药物疗效欠佳时酌情使用［52］。

多项临床研究证明，老年PD 与RLS 在发病率、临床表现、发病机制及药物治疗方面均存在一定关联，RLS 发病机制复杂，其临床症状可影响帕金森病患者的生命质量，不管RLS 是否为老年PD 的并发症或是老年PD 症状的一部分，全面了解RLS 可能存在的影响并探究可以选择最佳的治疗方式，对降低老年PD 患者中RLS 地发病率，提高临床治疗效果具有重要意义。