弥散张量成像对急性缺血性脑卒中患者运动功能预后预测的研究进展

王 誉 张晓雷

山西医科大学第五临床医学院，山西 太原 030000

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是威胁人类生命健康的常见脑血管疾病，起病急、发展迅速，呈现出“三高”的特点。AIS是成年人死亡和长期残疾的主要原因，造成严重的社会经济影响。人类预期寿命不断增加，AIS发病率有高度年龄依赖性，故预计AIS存活人数将大幅增加［1］。在这种情况下，及时、准确、有效地识别AIS患者运动功能恢复能力至关重要。因此，寻找能够评估临床疗效、准确预测运动功能恢复结局的生物标志物的研究越来越多，目前以神经生物标志物效度最佳［2-4］。皮质脊髓束（corticospinal tract，CST）是人脑中负责运动功能的主要神经束，CST损伤是AIS患者肢体运动功能障碍的主要原因［5］。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是目前研究活体脑白质（white matter，WM）纤维形态结构的唯一无创性方法，根据水分子弥散的各向异性特点进行WM纤维束追踪并对其形态和结构完整性进行评估，是研究AIS后运动损伤的主要评估工具，研究表明DTI生物标志物与运动障碍之间有显著相关性［2，6］。目前在脑血管病、脑肿瘤、帕金森病［7］、孤独症谱系障碍［8］、多发性硬化［9］等方面的研究中取得了一定进展。本文就DTI 的基本原理、CST 完整性与运动功能的关系以及DTI 对AIS 患者运动功能预后预测等方面作简单综述。

1 DTI简述

1.1 原理DTI是1994年Basser等［10］基于弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）发展起来的一种新型成像方式，根据脑内水分子在磁场中进行弥散运动时存在的方向和速度差异进行成像。水分子在均匀介质中各个方向的位移相等，称为各向同性；由于人体组织细胞内部结构和自身特点的影响，水分子在各方向的运动距离不尽相同，称为弥散的各向异性。在WM 中，由于轴突排列的有序性及髓鞘的约束性，水分子在各个方向的弥散不同，通常更倾向于沿神经束走行方向进行弥散，很少垂直于其方向弥散。如果从磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上获得两个具有不同b值的图像，则可计算出弥散系数（diffusion coefficient，DC），表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）可反映D值，但只能代表磁场施加方向上的弥散状况，不能详细、正确地评价分子弥散的各向异性，故引入弥散张量的概念—建立弥散信号模型，分解为特征值（λ）和特征向量（ε），用来表征体素内的水位移信号。每个特征向量表示一个主导扩散轴，其扩散的大小由相应的特征值决定。张量的计算通常基于一个3×3对称矩阵，至少需要一个b0（非弥散加权）和6 个弥散加权采集的非共线方向，才能用DTI最低限度进行描述。一般来说，非共线方向越多越好。如弥散是各向同性的，则特征值具有近似相同的大小（λ1≈λ2≈λ3），可以用球体来表示；相比之下，如果弥散有优先方向，则第一个特征值大于其他两个特征值（λ1＞λ2、λ3），可以用椭球来表示。可根据水分子弥散的各向异性特点进行WM纤维束追踪并评估其形态和结构完整性［11-14］。

1.2 常用参数各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity，MD）、径向扩散率（radial diffusivity，RD）和轴向扩散率（axial diffusivity，AD）。FA用于描述各向异性的程度，与髓鞘完整性、纤维致密性和平行性呈正相关，反映了WM 的完整性，取值在0（各向同性）到1（最大各向异性）之间。最大值被认为在神经束中心，灰质和脑脊液中观察到接近0的低FA值。MD为三个特征值的均数，反映某一区域水分子弥散水平的整体情况，只与弥散速度有关，与弥散方向无关。最大值被认为在心室。RD表示垂直于第一个特征向量的平均弥散率，由轴突的髓鞘形成所调节；AD表示沿主特征向量的弥散率。研究认为AD 主要与轴突变性有关，而RD 主要与脱髓鞘过程有关［2，15-16］。

1.3 分析方式

1.3.1 感兴趣区域分析：感兴趣区域（region of interest，ROI）一种常用的DTI数据定量分析方法，对感兴趣参数的微小变化具有高敏感性。ROI 为图像的一个选定区域，可由经验丰富的观察者手动绘制或半自动化分割获得，所选区域可以是几何形状（即球体、立方体），也可以根据感兴趣的解剖结构的形状决定，从中提取DTI 指标，作为同侧/对侧位置的绝对值或两者之间的比值以供进一步分析。第一种方法更快但精度较低，第二种方法更耗时但更准确［14］。选择多个ROI 时，建议多次比较校正以减少假阳性［17-18］。

1.3.2 纤维示踪成像：纤维示踪成像（diffusion tensor tractography，DTT）是DTI 三维重建技术，显示具有相似弥散特性的体素连接的纤维束。从起始区域或“种子”区域，根据每个体素中弥散张量给出的主特征向量（与纤维主方向一致），推断两体素之间纤维路径的连续性跟踪整个白质路径，并在活体内投射出虚拟纤维路径的三维轨迹［19］。轨迹基于多个ROI的放置，为神经束内的单一重建路径，并不表示实际的神经纤维或神经束。路径重构主要受三方面限制：“种子”区域、传播路径和终止区域。DTI 指标可从整个重构神经束中提取，也可从神经束的一个部分（ROI）中提取［14］。

1.3.3 全脑分析：全脑分析是通过使用MRI 解剖数据集（位于与DTI数据相同的图像空间）中的大脑分割或DTT 的方法选择纳入分析的体素，然后从包含脑白质的所有体素中获得定量的DTI测量值的一种探索性方法，可用于研究全局WM 变化及其变化的异质性，包括全脑体素的直方图分析、基于体素的分析（voxel-based analysis，VBA）以及基于区域的空间统计分析（tract-based spatial statistics，TBSS）［14，20］。

2 CST

CST 是人脑中对运动功能有重要意义的下行通路，是负责运动功能的最重要神经束之一，其主要与远端肢体的运动有关，特别是手部的精细运动［19，21-23］。CST与下肢运动的关系仍处于研究中，但许多研究表明CST与下肢运动相关［19，24］。CST受损是AIS患者肢体运动功能障碍的主要原因，其完整性对AIS患者运动功能的良好恢复至关重要。因此，DTI对AIS患者运动功能预后大多集中于CST 的完整性，在微观结构水平上对运动功能受损的发病机制和恢复机制进行研究。目前报道的恢复机制包括正常CST 通路、病灶周围区域重组、受损CST 的皮层起源区从其他区域转移到初级运动皮层［25］。

皮质脊髓侧束是大脑中最主要的下行纤维束，占CST的75%～90%。许多研究证明CST与运动功能之间关系如下：（1）手指和脚踝的远端肌肉主要由皮质脊髓侧束控制，而近端肌肉主要由其他神经束控制，如皮质网状脊髓束和皮质脊髓前束；（2）皮质脊髓侧束对上肢运动功能的影响大于对下肢的影响；（3）手指伸肌反映皮质脊髓侧束功能最准确；（4）手功能必须有皮质脊髓侧束参与，相较于行走功能，皮质脊髓侧束与手功能有更强相关性［26-27］。Jang 等［28］对26 例首次脉络膜前动脉（anterior choroidal artery，AChA）梗死后手完全无力的患者进行回顾性研究，结果表明皮质脊髓侧束的完整性可能是影响AChA梗死患者运动功能预后的一个重要因素。Plantin等［29］研究表明，卒中后CST 的完整性是手的精准握力控制恢复的主要决定因素，这与Pennati 等［30］研究结果一致。皮质脊髓前束、Barne 前外侧束功能尚未明确。有研究报道皮质脊髓前束主要支配近端肌肉，如颈部、躯干和上肢近端肌肉；另外，皮质脊髓前束可能在下肢运动恢复中发挥作用［31］。

CST 的运动纤维来自额顶皮质不同大小的神经元，以初级运动皮层（primary motor cortex，M1）、辅助运动皮层（supplementary motor area，SMA）、前运动皮层（premotor cortex，PMC）和扣带回运动区（cingulate motor area，CMA）的神经元为主。M1参与运动执行，PMC和CMA参与运动的规划和执行，SMA有助于伸展运动前的肌肉激活。就CST的各种功能和运动恢复机制而言，不同脑源受损时的运动受损表现与该区功能密切相关，来自不同脑源的CST 纤维可以补偿受损CST纤维的功能，如PMC激活增强可能与AIS患者的运动恢复有关［23，32］。

3 DTI对AIS后运动功能预后预测

3.1 FA值的预测作用Berndt等［33］研究了165例颅内前循环大血管急性闭塞并在7 d 内接受机械取栓和DTI 的AIS 患者，结果显示急性期同侧内囊后肢（posterior limb of internal capsule，PLIC）内FA 值降低，提示CST完整性受损，与DTI时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）分值呈弱负相关、NIHSS运动分项指数得分（NIHSS motor subindex scores，mNIHSS）呈正相关。此外，急性期PLIC内FA值与外周梗死90 d的临床结果显著相关，而与基底神经节梗死（basal ganglia infarction，BGI）未发现显著相关。这表明PLIC 内CST 完整性受损对临床结果有负面影响，FA值显著介导梗死严重程度和临床转归之间的关系。Xia 等［34］对34 例病变局限于内囊及邻近区域的轻中度AIS患者发病第1、4、12周的DTI数据进行研究，结果显示卒中后第1周同侧CST-FA下降，后12周内呈纵向增加，这与Lu等［35］研究结果一致。卒中后第1～4 周，脑半球间功能连接（functional connectivity，FC）和同侧CST-FA的增加均与运动功能恢复明显相关；卒中后第4～12周，仅同侧CST-FA增加与运动功能恢复显著相关。Lin 等［36］研究显示卒中后3～12 个月同侧CST-FA 显著改善，并与运动功能恢复密切相关，期间脑半球间FC 无明显变化。上述结果表明卒中后存活脑组织发生结构和功能的动态重组，结构重组可能与亚急性晚期、慢性期的运动恢复更为相关。

3.2 rFA的预测作用Darwish 等［37］对30 例 幕 上AIS 患者在入院时及脑卒中后1 个月行DTI 检查，并在1、6、9 个月后采用NIHSS 评分评估肢体无力的严重程度，结果发现卒中后1 个月脑桥同侧CST 的FA比 值（fractional anisotropy ratio，rFA）与6 个 月 时NIHSS 评分呈显著负相关。Shaheen 等［38］对34 例大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）区AIS患者卒中后7 d 内和6 个月行DTI 检查并采用NIHSS、改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）、病死率指数（mortality index，MI）等进行临床评估，结果表明患侧基线FA 比值和rFA 与6 个月时NIHSS、mRS 均呈显著负相关，与MI呈显著正相关。

3.3 MD的预测作用Etherton 等［39］对42 例伴中重度白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）的AIS患者卒中后12 h和3～5 d分别进行DTI扫描以评估正常白质（normal-appearing white matter，NAWM）微观结构完整性与早期神经系统改善（early neurological improvement，ENI）的关系，结果显示NFI+组NAWMMD明显低于NFI-组，认为在多变量Logistic回归中，NAWM-MD是ENI的独立预测因子。Liu等［40］研究了33 例急性皮质下梗死累及幕上区的患者，在卒中后第1、4、12 周采用DTI 和FM 评分分别对小脑下脚（inferior cerebellar peduncle，ICP）的完整性和下肢（lower limbs，LL）运动功能进行评估，结果显示患侧FM-LL 评分的变化与对侧ICP 的FA 值变化呈正相关，与MD 变化呈负相关，表明对侧ICP 的MD 和FA值均与下肢运动功能相关，这与Kim 等［41］研究结果一致。

3.4 AD的预测作用Liu等［42］研究了22例AIS患者发病后第1、4、12周的梗死灶上下方运动纤维通路的DTI 数据，发现第1 周患侧同侧初级运动区（primary motor area，PMA）和大脑脚（cerebral peduncle，CP）的AD 均降低，第4～12 周患侧CP 的AD 相对稳定，而患侧PMA的AD显著升高，并强调指出患侧PMA的AD对FM评分的影响更为显著，认为患侧PMA的AD与运动改善呈强正相关。然而，卒中后12 周内运动改善的唯一预测因素是初始损伤或病变体积。卒中后梗死灶上下方运动纤维通路的AD均降低，考虑系病变直接受损纤维的顺向或逆向变性，即梗死区运动纤维因直接轴索损伤引起的细胞内黏度增加导致轴向扩散阻碍增加，AD 下降，后扩展至神经纤维远端。Moulton 等［43］对17 例轻至重度AIS 溶栓患者发病24 h 的CST-AD 与卒中后3 个月运动结局的关系进行评估，结果表明CST 损伤比初始损伤的预测价值更高。卒中后24 h CST-AD 的急性变化是轻至重度AIS患者运动和失语结局的独立预测因子，CST的AD 比值（axial diffusivity ratio，rAD）可预测长期运动恢复，突出其作为急性期有效生物标志物的潜力。同样，Bernhardt等［44］对10例AIS患者发病后3～7 d进行DTI 扫描，并在第2、6 个月评估运动功能，发现及时调整初始损伤和病变体积，CST-AD的早期降低与慢性运动预后仍高度相关。

基于DTI获取的AIS的FA值、rFA、MD、AD均是能够评估临床疗效、准确预测运动功能恢复结局的潜在生物标志物，在确定预后相关性方面具有实用性，能够为患者的治疗方案、康复目标以及预后结局提供有价值的信息。然而，许多研究仍有样本量小、范围局限、随访时间短、图像分辨率低、数据处理缺乏严格评价体系等局限性，所以目前对能够预测运动功能预后的最优生物标志物尚未达成明确共识，仍需要更多大样本、高质量数据的临床研究。