左旋多巴联合醒脑开窍针刺法治疗帕金森病患者的疗效

张 静 张永智 张新庆 梁建芳 李 阳 史志刚

衡水市中医医院，河北 衡水 053000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，临床表现为不自知性震颤、肌张力升高、运动减退、步态异常，因其具有较高致残率，临床亟待有效治疗方法［1-2］。研究报道，PD患者体内会发生以纹状体多巴胺（dopamine，DA）水平下降、黑质致密部多巴胺能神经元凋亡为主的病理特征［3］，因此，目前临床对PD 患者常予以左旋多巴药物治疗，其为DA 前体物质，具有调节中枢神经系统DA 的作用，虽能暂时缓解临床症状，但会引发不良反应，降低治疗效果［4-5］。PD在中医理论中属“颤证、痉证”范畴，肝肾主筋骨，其随年龄增长而逐渐衰弱，致阴液不足而肝肾阴虚，无法制阳，引起肝阳内动而化风于经络窜动，致筋骨颤动，而肝肾之阴不足，精血失养而使五脏失和，经络循行力弱而无法汇于脑海，产生认知障碍、精神紊乱，故以醒脑开窍为治标之法，滋肝补肾为治本之则［6-7］。研究发现，针刺法具有保护多巴胺能神经元的作用，同时能抑制黑质多巴胺能神经元凋亡［8-9］，由此可见，针刺法能有效缓解PD 患者体内因DA 缺失而引发的病理变化，改善PD 临床症状，因此本次研究选用醒脑开窍针刺法，观察其联合左旋多巴治疗PD患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2020-01—2022-11 衡水市中医医院收治的PD 患者138 例，采用随机抽签法分为对照组和实验组各69 例。纳入标准：（1）符合PD 的诊断标准［10］；（2）符合“颤证”诊断标准［11］：主症见头、肢体无法自制抖动，四肢拘急，项背僵直；次症见面容呆滞，前倾体位，四肢关节不协调，记忆力等减退等；（3）具有良好依从性，理解并配合研究，且已签署知情同意书。排除标准：（1）伴甲状腺功能亢进、特发性震颤等既往史者；（2）合并脑血管疾病等引起继发性PD 者；（3）伴严重肝、肾功能障碍者；（4）对本研究所用药物过敏者；（5）入组前2 周内接受其他相关PD 治疗者。2 组Webster 帕金森病评分、性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 治疗方法对照组采用口服左旋多巴片（广西梧州制药股份有限公司，250 mg，H45020201）治疗，250 mg/次，3次/d，服用2个月。实验组在对照组基础上联合醒脑开窍针法治疗。选穴：内关、人中、三阴交、极泉、尺泽、委中、风池、完骨、百会。患者卧位，针刺部位消毒后选用0.3 mm×25 mm无菌针，以提插捻转泻法于内关1 min，雀啄泻法于人中1 min，提插补法于三阴交1 min，以肢体抽动3次为度，提插泻法于极泉、尺泽、委中三穴1 min，捻转补法于风池、完骨、百会三穴1 min，以肢体抽动3次为度，1次/d，共治疗2个月。

1.3 评价指标

1.3.1 中医证候积分：于治疗前及治疗2个月后依据《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》［11］对“颤证”患者主、次症进行评分。主症：头、肢体无法自制抖动，四肢拘急，项背僵直，按严重程度由轻至重依次赋值0、2、4、6 分；次症：见面容呆滞，前倾体位，四肢关节不协调，记忆力等减退，按严重程度由轻至重依次赋值0、1、2、3 分。主、次症分别以和计分，分数越高表明中医证候越严重。

1.3.2 神经指标：治疗前及治疗后2个月，取患者空腹静脉血3 mL，离心（3 600 r/min，离心半径10 cm）15 min后取血清于-80 ℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附实验法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清5-羟色胺（5-hydroxyteyptamine，5-HT）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及DA水平。

1.3.3 血清同型半胱氨酸、白介素-1β水平：治疗前及治疗后2 个月取患者空腹静脉血3 mL，离心（3 600 r/min，离心半径10 cm）15 min 后取血清于-80 ℃冰箱保存，采用ELISA 法检测血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、白介素（interleukin，IL）-1β水平。

1.3.4 记忆功能：于治疗前及治疗2个月后对患者前瞻性记忆（prospective memory，PM）与情绪记忆进行评价，PM 评价方法［12］基于事件的PM（event-based prospective memory，EBPM）与 基 于 时 间 的PM（time-based prospective memory，TBPM）两 方 面，EBPM 总分8 分，TBPM 总分6 分，分值越高表明PM功能越好。

1.3.5 认知及运动能力：于治疗前及治疗2个月后采用帕金森病统一评分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）［13］评价患者认知及运动能力。该量表包括精神行为（UPDRS-Ⅰ）、情绪（UPDRS-Ⅱ）、运动功能（UPDRS-Ⅲ）及并发症（UPDRS-Ⅳ）4个维度，包含智力、思维、言语、书写、穿衣、行走等17项，每项按严重程度以0～5分赋值，分值越高表明PD症状越严重。

1.4 统计学处理数据分析应用SPSS 19.0软件，以n（%）形式表示计数资料，采取χ2检验，等级资料分析采用Mann-Whitney U检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准误（±s）的形式表示，采用独立样本t检验进行组间对比，配对样本t检验进行同组治疗前后对比，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗前后中医证候积分比较治疗2个月后2组患者各项中医证候积分均降低，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），实验组上述积分降幅高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较（分，±s）Table 2 Comparison of TCM syndromes scores between the two groups before and after treatment （points，±s）

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较（分，±s）Table 2 Comparison of TCM syndromes scores between the two groups before and after treatment （points，±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别实验组t值P值对照组t值P值次证6.15±2.88 3.38±1.07*7.489＜0.001 6.47±3.01 5.33±1.95 2.640 0.009 n 69时间治疗前治疗2个月后69治疗前治疗2个月后主证14.45±3.25 7.14±2.09*15.715＜0.001 13.97±3.63 12.17±3.17 3.102 0.002

2.2 2 组患者治疗前后血清神经指标水平比较治疗2 个月后2 组患者血清BDNF、DA、5-HT 水平均升高，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），实验组上述指标水平升幅均高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2组患者治疗前后血清神经指标水平比较（μg/L，±s）Table 3 Comparison of serum neurological indicators between the two groups before and after treatment（μg/L，±s）

表3 2组患者治疗前后血清神经指标水平比较（μg/L，±s）Table 3 Comparison of serum neurological indicators between the two groups before and after treatment（μg/L，±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别n实验组69时间治疗前治疗2个月后t值P值对照组69治疗前治疗2个月后t值P值BDNF 11.17±3.17 17.63±2.79*12.707＜0.001 12.04±2.77 13.25±2.54 2.674 0.008 DA 418.27±121.35 541.93±114.41*6.159＜0.001 431.68±105.83 479.39±123.66 2.435 0.016 5-HT 177.25±71.54 312.42±48.38*13.001＜0.001 165.36±66.67 194.33±58.64 2.710 0.008

2.3 2 组患者治疗前后血清Hcy、IL-1β水平比较治疗2 个月后2 组患者血清Hcy、IL-1β水平水平均降低，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），实验组各指标水平降幅均高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 2组患者治疗前后血清Hcy、IL-1β水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum Hcy and IL-1β levels between the two groups before and after treatment（±s）

表4 2组患者治疗前后血清Hcy、IL-1β水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum Hcy and IL-1β levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别实验组t值P值对照组t值P值n 69时间治疗前治疗2个月后69治疗前治疗2个月后Hcy/（μmol/L）30.24±5.83 12.53±2.77*22.792＜0.001 29.81±6.21 27.58±4.81 2.358 0.020 IL-1β/（ng/L）15.93±3.12 9.13±2.21*14.773＜0.001 15.68±2.83 14.43±2.66 2.673 0.008

2.4 2 组患者治疗前后记忆功能比较治疗2 个月后2 组EBPM、TBPM 评分均升高，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），实验组各指标水平降幅均高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 2组患者治疗前后记忆功能比较（分，±s）Table 5 Comparison of memory function between the two groups before and after treatment （points，±s）

表5 2组患者治疗前后记忆功能比较（分，±s）Table 5 Comparison of memory function between the two groups before and after treatment （points，±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别实验组t值P值对照组t值P值n 69时间治疗前治疗2个月后69治疗前治疗2个月后EBPM 3.91±1.87 5.75±2.13*5.392＜0.001 3.89±1.96 4.57±1.64 2.210 0.029 TBPM 3.47±1.43 5.17±1.34*7.282＜0.001 3.52±1.61 4.08±1.52 2.101 0.037

2.5 2组患者治疗前后认知及运动能力比较治疗2 个月后2 组患者UPDRS-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ评分均降低，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），实验组各指标水平降幅均高于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 2组患者治疗前后认知及运动能力比较（分，±s）Table 6 Comparison of cognitive ability and motor ability between the two groups before and after treatment （points，±s）

表6 2组患者治疗前后认知及运动能力比较（分，±s）Table 6 Comparison of cognitive ability and motor ability between the two groups before and after treatment （points，±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别实验组t值P值对照组t值P值UPDRS-Ⅳ17.66±2.35 8.89±1.23*27.465＜0.001 17.34±2.65 14.25±2.18 7.480＜0.001 n 69时间治疗前治疗2个月后69治疗前治疗2个月后UPDRS-Ⅰ14.42±2.53 6.45±0.77*25.034＜0.001 14.46±2.79 9.64±1.49 12.658＜0.001 UPDRS-Ⅱ31.93±5.57 15.45±2.63*22.224＜0.001 32.98±6.03 27.42±5.47 6.153＜0.001 UPDRS-Ⅲ35.34±5.15 16.73±2.17*27.661＜0.001 36.33±5.32 27.98±3.53 10.864＜0.001

3 讨论

PD在中医理论中属本虚标实证，以肝肾之阴虚弱为本病之实，致肝风内动、乱筋骨、扰心神，为本病之标，结合现代医学研究，PD 患者兼具颤动等运动症状及抑郁、认知减退等非运动症状［14］。因肝风窜动于经络，且肝主筋而引发颤动之证，因精血同源，肝肾阴血虚弱，致五脏失和、扰乱情志、心神不宁，引发抑郁、认知减退之证，因此，针对PD 患者需以“醒脑开窍、滋肝补肾”为主要治则［15-16］。

醒脑开窍针刺法以内关、人中、三阴交为主穴，内关具安神之效，人中为督脉经穴，具醒神开窍、息风之效，三阴交为足三阴经之交会穴，有调补肝、脾、肾血之效，三者以安神、醒脑、开窍、息风缓和PD 之标证，加以滋补肝肾之阴，改善PD之实证。以极泉、尺泽、委中为辅穴，极泉可宽胸宁神，尺泽具宁心之效，同时可缓解腰脊强痛，委中可缓解背部之疼痛，三者既能促进主穴安神之功，同时能缓解背部强痛；配穴风池为风邪之入口，亦为祛风之要穴，具有缓解头目神昏之效，百会为百脉之交汇处，与完骨主司五官、情志，可缓解面容呆滞、抑郁情志等［17］。结合本研究结果，治疗后2 组患者头、肢体无法自制抖动等证候均有改善，实验组改善效果优于对照组，提示醒脑开窍针刺法联合左旋多巴能有效缓解PD 患者临床症状。

BDNF 因具有增强神经元活性的功能，可通过促进其表达增强机体认知功能。PD 患者出现认知低下情况，有研究报道血清BDNF 水平与PD 患者病情严重程度呈负相关关系［18-19］，由此可将BDNF水平作为反映PD 患者认知功能的指标。5-HT 是一种对DA 生成具有抑制作用的抑制性神经递质，PD 患者DA水平降低，可通过观察DA与5-HT水平的变化分析PD 患者的病情［20-21］。本研究显示，治疗后PD 患者血清BDNF、DA 及5-HT 水平均显著升高，实验组显著高于对照组。分析其原因，针刺法可通过上调BDNF 的表达而实现对神经退行性病变的抑制作用，其机制主要为通过激活刺激点局部ATP 活性促进BDNF 的表达［22］，同时动物实验研究证实，针刺后缺血缺氧大鼠的行为功能及学习记忆能力均有显著改善，其机制可能与抑制大鼠海马细胞凋亡而上调BDNF水平相关［23］。临床研究报道，针刺脑出血急性期患者可显著促进BDNF 表达，改善意识水平［24］，针刺法还可通过促进脑脊液及血液DA水平的升高，导致5-HT 水平升高［25-27］。由此可见，醒脑开窍针刺法可通过刺激机体上调BDNF、DA 的表达，改善PD 患者认知低下症状，同时缓解病情。

研究报道，血浆Hcy水平的变化与血小板损伤情况及血管平滑肌细胞增殖相关，其水平升高严重破坏血管内皮，进而危及脑部血管，致认知功能障碍［28-29］。IL-1β是一种在脑脊液、黑质胆碱能神经元处分泌的炎性产物，已被证实其水平在PD患者体内升高，表明PD患者脑部存在神经炎症，提示IL-1β与神经功能缺损存在相关性［30-31］。PM主要指对未来时间内计划与意图的记忆，是人体生活重要的记忆形式之一。大脑前额叶功能在PM中起重要作用，研究显示PD患者多巴胺能神经元变性致纹状体DA消耗殆尽，造成额叶功能障碍，降低PM能力［32-33］。本研究显示，治疗后PD患者血清Hcy、IL-1β水平均降低，实验组较对照组更低，2组患者EBPM、TBPM得分均较治疗前升高，实验组较对照组更高。分析其原因，针刺可通过降低Hcy水平实现保护心肌细胞功能，同时抑制Hcy高表达，缓解神经毒性作用对脑组织的损伤［34-35］。针刺还可抑制PD 大鼠中枢神经IL-1β、IL-6 等炎性因子释放，进而缓解血-脑屏障受损程度，保护黑质胆碱能神经元，促进DA分泌［36］。DA水平上调可有效促进额叶功能恢复，加之多巴胺替代治疗，虽会造成PD患者编码功能受损，但PM等认知功能得以改善［37-39］。由此可见，醒脑开窍针刺法可通过抑制IL-1β炎性表达减弱Hcy神经毒性，有效促进PD患者DA水平升高，提升患者PM功能，缓解PD临床症状，同时促进记忆、认知功能提高。2组患者UPDRS评分均较治疗前显著改善，实验组改善更显著，说明醒脑开窍针刺法可有效改善PD患者认知功能，同时提高生活质量。

醒脑开窍针刺法联合左旋多巴治疗PD患者，可通过上调BDNF、DA 表达，抑制IL-1β、Hcy 表达，改善肢体颤抖、认知低下等症状，进而促使患者预后得以提升。