结肠神经内分泌肿瘤临床病理和预后分析

曾新宇，李承果，吕剑波，刘炜圳，曾利武，杜雨强，林振宇，张鹏，蔺蓉，蔡开琳，陶凯雄

华中科技大学同济医学院附属协和医院，1. 胃肠外科，2. 肿瘤中心，3. 消化内科，湖北 武汉 430022

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞、具有神经内分泌分化并能表达神经内分泌标志物的罕见肿瘤［1-2］。此类肿瘤可发生于全身各个部位，常见于胃肠道、胰腺和肺［1］，其中结肠神经内分泌肿瘤（colonic neuroendocrine neoplasms，CNENs）相对少见，2012 年发病率仅为0.2/100 000［3］。目前国内外对CNENs 的相关研究较少，CNENs 的临床病理特征和预后因素尚未明确。本研究回顾性分析我院收治的CNENs 病人的临床资料，探讨此类肿瘤的临床特征及预后影响因素，以期为其诊治提供参考。

资料与方法

一、一般资料

2012 年1 月至2022 年12 月华中科技大学同济医学院附属协和医院共收治28 例CNENs 病人，其中男性18例，女性10例，中位年龄为57.0岁（52.0～64.0 岁）。病人初诊临床表现包括腹痛或腹部不适17 例、排便习惯改变4 例、便血3 例、腹部包块2 例、体检发现2 例，全组病人均未出现激素相关临床表现。肿瘤长径＜2 cm 者5 例，≥2 cm 者23 例。本研究通过华中科技大学同济医学院附属协和医院医学伦理委员会审批［〔2022〕伦审字（0433）号］。

二、纳入与排除标准

病例纳入标准：原发肿瘤经病理诊断为CNENs。病例排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤者；（2）病例信息不完整者。

三、相关定义

本研究以横结肠脾曲为界划分左半结肠和右半结肠，横结肠脾曲近端结肠被定义为右半结肠，脾曲远端结肠则定义为左半结肠。根据2019 年世界卫生组织胃肠胰NENs 分级标准，采用核分裂象计数与Ki-67 指数对CNENs 进行分级，将其分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性神经内分泌- 非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNENs）。依据美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册第8 版TNM 分期标准对肿瘤分期进行评定。

四、随访情况

肿瘤特异性生存率（cancer specific survival，CSS）定义为从明确诊断CNENs 至归因于CNENs死亡的时间间隔。本组病人术后采用门诊和定期电话随访，末次随访时间为2023年3月1日。

五、统计学方法

应用SPSS（26.0 版）进行数据分析。分类变量资料采用例（%）表示，组间比较采用Fisher 精确概率法检验。主要观察指标为CSS，采用Kaplan-Meier 法计算生存率，单因素分析应用log-rank 检验，单因素分析中P＜0.10的变量纳入多因素分析，多因素分析应用Cox 回归模型。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

结 果

一、病理特征和免疫组织化学结果

病理分级为G1 级7 例，G2 级1 例，G3 级20 例。病理分类为NET 8 例，NEC 14 例，MiNENs 6 例。T1期6 例，T3期5 例，T4期17 例。20 例行根治性切除/姑息性切除+淋巴结清扫术的病人中，15 例经病理学证实伴有淋巴结转移。10 例病人伴远处转移，其中肝转移8 例次，盆腔转移2 例次，腹膜转移5例次。免疫组织化学标记结果中，突触素（Syn）阳性率为92.9%（26/28）；铬粒素（CgA）阳性率为46.4%（13/28）。

28 例病人中19 例肿瘤位于右半结肠，9 例位于左半结肠，对比左半结肠NENs，位于右半结肠的NENs 肿瘤较大（P=0.026），T 分期较晚（P=0.007），差异均有统计学意义，见表1。

表1 28例结肠NENs病人的基线情况和临床特征[例(%)]

二、手术方式和辅助治疗

28 例病人中5 例肿瘤长径＜2 cm，其中2 例行内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR），2 例行内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD），1 例行根治性切除术。行ESD 的2 例病人中1 例术后发现切缘阳性，补救外科手术局部切除；1 例术后完善影像学检查提示淋巴结转移阳性，补救根治性切除。

23例病人肿瘤长径≥2 cm，其中11例行根治性切除术，7 例病人因伴有远处转移行姑息性切除术，5 例病人因疾病分期晚而未行手术治疗。23 例行手术治疗的病人中7 例接受辅助治疗，治疗方案包括依托泊苷联合顺铂（EP）方案3 例，伊立替康联合顺铂（IP）方案2 例，奥沙利铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案2 例。5 例未接受手术治疗的病人中2 例接受伊立替康联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案治疗，1 例接受EP 方案治疗，2例未接受化疗。

三、随访情况和预后分析

28例病人均获得随访，中位随访时间为34.5个月（3.0～118.0个月）。随访期间11例病人因CNENs疾病进展死亡。全组病人1、3、5 年CSS 分别为85.7%、60.8%、54.0%，CNENs 病人总体生存曲线见图1。

图1 28 例结肠神经内分泌肿瘤病人生存曲线（风险人数：30个月为15例，60个月为7例，120个月为0例）

单因素分析结果显示，肿瘤长径（P=0.045）、病理分类（P=0.041）、浸润深度（P=0.021）和M 分期（P=0.002）均与CSS 相关。在多变量分析中，M 分期与预后显著相关［HR=8.958，95%CI（2.241，35.811），P=0.002］。log-rank 检验和Cox 比例风险回归分析结果见表2。M0的病人1、3、5 年CSS 分别为100.0%、81.9%、71.6%，M1的病人1、3、5 年CSS 分别为60.0%、16.0%、16.0%。CNENs 病人不同肿瘤长径、病理分类、T 分期、M 分期的生存曲线比较见图2。

图2 结肠神经内分泌肿瘤病人生存曲线比较

表2 28例结肠神经内分泌肿瘤病人的预后分析

28例病人中7例为不伴远处转移的结肠神经内分泌瘤（colonic neuroendocrine tumors ，CNETs）病人，均接受原发肿瘤切除术（包括EMR 2例，ESD追加外科局部手术1例，ESD追加根治性切除术1例，根治性切除术3 例），7 例病人术后均获得长期生存，见表3。

表3 7例不伴远处转移的结肠神经内分泌瘤病人临床资料

讨 论

近年来由于内镜技术的进步和健康意识的提高，CNENs 发病率逐年增长，占NENs 的4.0%～8.0%［4-6］。大多数CNENs 为非功能性肿瘤，缺乏与激素分泌相关的类癌综合征症状，仅表现为腹痛、排便习惯改变、腹部包块、体重减轻和贫血等非特异性症状，因此CNENs 诊断时多为疾病晚期，淋巴结转移和远处转移比例高［5，7-8］。研究显示30%～40%的CNENs 病人初诊时即发现远处转移，且远处转移最常发生于肝脏［9-11］。内镜检查是CNENs最重要的诊断方法，可在内镜直视下直接对肿瘤进行形态学观察或组织活检。此外，在判断CNENs术前分期和寻找病灶上，CT 和正电子发射计算机断层显像-CT（PET-CT）均显示出较好的准确性。CNENs多表现为肠壁偏心性增厚，增强后病灶及转移灶为富血供病变［12］。欧洲神经内分泌肿瘤学会和波兰神经内分泌肿瘤工作组均建议CNENs 术前应常规行结肠镜和CT 等检查以明确术前分期，如果怀疑远处转移应行PET-CT检查［6，13］。

由于胚胎起源不同，左半结肠NENs 和右半结肠NENs 有着完全不同的临床病理特征。Zhang等［14］回顾性分析了167 例CNENs 病人，结果显示与左半结肠相比，右半结肠NENs肿瘤长径较大，且有着更高的病理分级和病理分期。Cai 等［9］的研究纳入美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库（SEER）669 例CNENs 病人，结果显示不同肿瘤部位的CNENs 在病理分期和肿瘤长径上有显著差异。这提示不同肿瘤部位的CNENs 临床病理特征存在差异，而这种差异是否会影响病人对于不同治疗方式的反应性，仍需进一步的大样本研究证实。

原发局限性的CNENs 首选手术治疗，手术方式包括局部切除和根治性切除。对于肿瘤长径＜2 cm 的CNETs，如果不伴淋巴结转移首选内镜下切除；如果伴淋巴结转移或病理提示肿瘤分级为G3，推荐行根治性切除术。而结肠NEC、≥2 cm 的CNETs 则首选根治性切除术治疗［1，13，15］。对于伴有远处转移的CNENs 的手术方式选择，尚未达成一致意见。Smith 等［16］通过对126 例高级别结直肠NENs 病人的数据展开分析，结果提示原发肿瘤是否切除并不影响伴有远处转移病人的预后。Cai等［9］的研究则显示在伴有肝转移的CNENs病人中，原发肿瘤切除可明显改善病人预后。此外，近期研究显示对伴有肝转移的CNENs 病人，肝转移灶切除与病人预后改善有关［17-19］。因此，对于伴有远处转移的CNENs 病人，临床医师应综合考虑肿瘤的分化程度、分级情况、生长部位和侵犯范围等因素，借由多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）讨论的结果确定外科手术干预的可行性。

CNENs 预后整体较差，是所有NENs 中预后最差的亚型，5 年生存率仅为40%～70%［5，20］。AJCC和欧洲神经内分泌肿瘤学会分期是目前最常用的CNENs 预后分期系统，均可有效预测病人预后［14］。此外，研究显示肿瘤部位、肿瘤分级、组织学类型、M分期和年龄是影响此类肿瘤病人预后的独立危险因素［9，21］。CNENs 完整切除术后可考虑行辅助治疗。目前可用于晚期CNETs G1、G2 级的抗肿瘤增殖药物包括生长抑素类似物（SSA）、依维莫司、索凡替尼等。CNETs G3 级目前无辅助治疗的证据，推荐经MDT 讨论制定辅助治疗的方案。左半结肠NEC 病人可以考虑奥沙利铂、氟尿嘧啶类的治疗方案。对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的CNETs病人，可采取观察等待策略［1-2］。

综上所述，CNENs整体转移率高，预后较差，临床医师应予以更多关注。与左半结肠相比，右半结肠NENs有更高的病理分级和病理分期。对不伴有远处转移的结肠NET，原发肿瘤切除术疗效好。而对于伴有远处转移的CNENs，临床医师应综合考虑肿瘤的分化程度、分级情况、生长部位和侵犯范围等因素，借由MDT 讨论的结果确定外科手术干预的可行性。因本研究CNENs 病例较少，未能进一步构建预后预测模型，期待后续大样本回顾性研究为CNENs的诊治提供更为可靠的依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突