认知干预对遗忘型轻度认知障碍老年患者干预效果的meta分析

肖煌怡,袁建坤,严梓予,曾雯姝,鲁兰莫,王 峻

(1.云南中医药大学 护理学院,云南 昆明 650500;2.云南大学附属医院 骨与创伤外科,云南 昆明 650032)

轻度认知障碍(Mild cognitive impairment, MCI)是介于正常衰老与痴呆之间的一种早期认知功能渐进性减退的状态[1], 被认为是阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)的前驱阶段, 但未达到痴呆的诊断标准[2]。遗忘型MCI(Amnesic mild cognitive impairment, aMCI)是MCI最常见的类型,有报告显示, 75%～80%的aMCI患者最终发展为AD[3]。AD患者具有高致残率,不仅会降低老年患者的生活、生存质量,而且加重家庭经济及照顾者负担[4]。AD是不可逆的,也尚无治疗AD的特效药[5],而aMCI被认为是延缓记忆障碍的黄金期,且相比AD患者,aMCI患者保留了更多的认知能力来学习和使用新技能[4],因此,对aMCI患者的早期干预重要而紧迫。

国内外对痴呆前期的干预性研究多集中于一般的MCI人群,较少有将其亚型-aMCI的患者作为单独的研究对象进行探讨。随着社会人口老龄化,衰老伴随的认知功能减退也影响着AD的发病率。目前aMCI患者有关非药物治疗主要是认知康复,主要分为记忆训练、心理干预、认知训练及多种方式融合的综合性干预,改善患者的认知功能,延缓MCI向AD转化。

Simon等[6]的系统评价结果表明,认知干预可改善aMCI患者的整体认知功能,但该系统评价仅纳入7项随机对照试验(randomized controlled trial, RCT),且样本量较小,研究时间久远,未对其他指标进行分析。近10年来,aMCI患者引起临床工作者的重视,更多针对aMCI患者早期认知干预的大样本、高质量随机对照试验相继完成,具体效果仍存争议。因此,本研究利用meta分析,进一步探讨认知干预在aMCI人群中的康复疗效,以期为aMCI患者及MCI患者的康复措施提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象 临床诊断为aMCI,年龄≥60岁。

1.2干预措施 试验组为认知干预;对照组为无干预、常规护理措施或健康教育。

1.3研究类型 国内外公开发表的随机对照试验(RCT),语言限定为中英文。

1.4结局指标 为以下7项中的任意1项或多项,结局指标为简易精神状态评价量表(MMSE)评分、记忆满意度评价量表(MMQ-contentment)评、行为记忆测试量表(RBMT)评分、AD患者生存质量(QOL-AD)评分、AD评估量表(ADAS-cog)以及改良版AD评估量表(Modified-ADAS-cog)评分。

1.5排除标准 ①数据不足且无法获得原始数据或数据无法运用公式进行转换;②综述、个案报道或重复发表的文献;③临床试验或文献仅包含摘要。④文献质量评价为C级的文献。

1.6检索策略 计算机检索PubMed、Embase、CINAHL、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方、维普等数据库,并辅以手工检索纳入文献的参考文献。采用主题词和自由词相结合的方法进行检索,英文数据库以PubMed为例,检索式为(“ Cognitive intervention ”[Mesh]OR “ Cognitive training”[Ti/Ab] OR “aMCI”[Ti/Ab]OR“Amnestic mild cognitive impairment * ”[Ti/Ab]OR “ Mild cognitive impairment* ”[Ti/Ab]OR“Memory training ”[Ti/Ab])AND(“ Cognitive function ”[Ti/Ab]OR “Working memory”[Ti/Ab]OR “ memory ”[Ti/Ab])。中文数据库以中国知网为例,检索式为SU=(‘认知干预’ + ‘认知刺激’ + ‘认知训练’ + ‘认知康复’ + ‘记忆训练’)AND SU=(‘遗忘型轻度认知障碍’ + ‘aMCI’ + ‘轻度认知障碍’)。检索时限2005年1月—2023年1月。同时对检索所得文献的参考文献进行二次扩大检索。

1.7文献筛选与资料提取 由2名研究者(第1作者和第2作者)独立筛选文献并提取资料。若存在观点不一致则相互讨论达成共识或由第三方仲裁。研究人员通过阅读标题与摘要,根据纳排标准排除明显不符的文献,进一步阅读全文,确定是否纳入该文献。提取纳入文献的相关资料,包括作者、发表年份、国家、样本量、研究场所、干预措施、随访时间、结局指标、丢失率等。

1.8文献质量评价 由2名独立研究人员根据 Cochrane Handbook (5.1.0) 版手册提供的RCT 偏倚风险评估工具[7]进行文献质量等级评价。若2名研究员之间存在歧义,通过查阅文献或咨询第三方,最终达成共识。评价内容共包括7个方面,即随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性偏倚及其他偏倚来源。若完全满足上述标准,结果发生偏倚风险的可能性最低,质量等级为A;部分满足上述标准,结果发生偏倚风险的可能性中等,质量等级为B;完全不满足上述标准,结果发生偏倚风险的可能性最高,质量等级为C。本研究不纳入质量等级为C的文献。

1.9统计学方法 采用Rev Man 5.4软件进行统计学分析。(1)异质性分析:χ2检验判断有无异质性(检验水准α=0.1),I2定量判断异质性大小。若各研究间无统计学异质性(P>0.1,I2<50%), 采用固定效应模型;若各研究间存在统计学异质性(P≤0.1,I2≥50%),则采用随机效应模型分析,并对可能产生异质性的因素进行敏感性分析。(2)效应量合并:本研究纳入的结局指标均为连续性变量,若纳入文献使用的测量工具不同,采用标准化均数差(standardized mean difference,SMD)作为效应指标,如工具相同,则采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)作为效应指标进行合并。

2 结 果

2.1文献检索结果 初步检索共获得相关文献452篇,经EndNote X9 软件去重后剩余文献398篇,阅读标题和摘要后,排除非RCT、研究对象、干预措施、结局指标不符合纳入标准等文献 231篇,查找全文后通篇阅读剩余的58篇文献,排除无法获得原始数据或数据无法运用公式进行转换的48篇文献,最终纳入10篇文献[8-17], 其中8篇为英文文献,2篇为中文学位论文。

2.2纳入文献的基本特征 纳入的10篇文献[8-17]合计样本量为671例。纳入文献的基本特征见表1。

2.3纳入文献研究的偏倚风险评价结果 纳入的10篇文献[8-17],6篇文献的质量评价等级为A级、4篇为B级。方法学质量评价结果见表2。

表2 纳入文献的方法学质量评价结果

2.4Meta分析结果

2.4.1认知干预对aMCI老年患者认知功能状况的影响 简易精神状态评价量表(MMSE)是目前应用最广泛的认知功能评价量表[18],总分30分,得分越高,表示认知功能越好。8项研究[9-11, 13-17]报告了认知干预对aMCI患者认知功能的影响,meta分析结果显示,认知干预组的MMSE评分高于对照组(MD=0.66,95%CI=0.43, 0.88,P<0.01),但各研究结果间存在异质性(P=0.005,I2=81%),故对纳入的研究逐一剔除进行敏感性分析,发现有4项[9, 13-14, 17]研究的数据是异质性的主要来源,分析可能是由于每个研究认知干预的内容形式不同、且每个研究的干预频率、随访时间不同,对于结局指标的数据收集人员没有进行盲法等导致对于MMSE评分的结果有差异。剔除这4项研究后,各研究间无明显异质性(P=0.63,I2=0%),固定效应模型结果仍然显示,认知干预可以显著提高aMCI老年患者的认知功能[MD=1.99, 95%CI(1.40, 2.58),P<0.01]。见图1。

图1 认知干预对aMCI老年患者认知功能的影响

2.4.2认知干预对aMCI老年患者记忆满意度的影响 记忆满意度评价量表(MMQ-Contentment)是评价老年人对自身最近两周记忆情况是否满意的重要指标,总分72分,得分越高说明记忆满意度越高[19-20]。3项研究[8-9, 12]报告了认知干预对aMCI患者干预后记忆满意度的影响,各研究结果间无明显异质性(P=0.40,I2=0%),采用固定效应模型进行meta分析,结果显示,认知干预后,认知干预组对记忆满意度的评分高于对照组,两组比较差异具有统计学意义[MD=1.68, 95%CI(-2.24, 5.60),P=0.40]。见图2。

图2 认知干预对aMCI老年患者记忆满意度的影响

2.4.3认知干预对aMCI老年患者行为记忆能力的影响 行为记忆测试量表(RBMT)是评估患者行为记忆的重要指标,总分24分,得分越高,表示行为记忆能力越好[21]。有3项研究[9, 12, 17]报告了认知干预对aMCI患者行为记忆能力的影响,各研究结果间无明显异质性(P=0.23,I2=33%), 采用固定效应模型进行meta分析,结果显示,认知干预后,认知干预组行为记忆能力高于对照组,两组比较差异具有统计学意义[MD=4.69, 95%CI(3.41, 5.97),P<0.01]。见图3。

图3 认知干预对aMCI老年患者行为记忆能力的影响

2.4.4认知干预对aMCI患者进展AD的影响 AD评估量表是评价患者AD病情进展与干预疗效的重要工具。各有2项研究报告了认知干预对aMCI患者干预后AD评估量表(ADAS-cog)和改良版AD评估量表(Modified-ADAS-cog)的评分。数据分析显示,2项研究[10-11]的ADAS-cog评分数据结果间无明显异质性(P=0.85,I2=0%), 2项研究[13, 16]的Modified-ADAS-cog评分数据结果间无明显异质性(P=0.95,I2=0%), 均采用固定效应模型进行meta分析,结果显示,认知干预后,相比对照组,认知干预组更大程度延缓aMCI患者进展成为AD的进程,两组比较差异具有统计学意义[MD=-3.65, 95%CI(-4.89, -2.41),P<0.01 ]。见图4。

图4 认知干预对aMCI患者进展阿尔茨海默病的影响

2.4.5认知干预对aMCI患者生存质量的影响 老年痴呆生存质量评价量表(QOL-AD)是反映老年人生理、心理、社会关系及老年人部分复杂生活能力的重要工具[22-23]。3项研究[10, 12, 13]报告了认知干预对aMCI患者干预后生存质量的效果,各研究结果间无明显异质性(P=0.83,I2=0%),固定效应模型结果显示,与对照组相比,认知干预组能显著提高aMCI患者的生存质量,两组比较差异具有统计学意义[MD=1.79, 95%CI(0.60, 2.97),P=0.003]。见图5。

图5 认知干预对aMCI患者生存质量的影响

2.5发表偏倚分析 对纳入文献不少于5篇的结局指标(认知功能状况)作漏斗图,结果提示漏斗图直观下基本对称,无明显发表偏倚存在,见图6。

图6 认知功能状况发表的偏倚漏斗图

3 讨 论

3.1纳入研究的方法学质量 本研究纳入的10篇文献中有6篇[8-11, 13-14]为高质量,4篇[12, 15-17]为中等质量。5 篇[9-11, 13-14]采用计算机随机分组,1篇[16]采用随机数字表法随机分组;纳入的研究中有6篇[8-10, 12, 14, 16]采用了分配隐藏,其余均未提及;3篇[10-11, 14]采用了双盲设计,其余研究均为单盲设计,受试者不设盲,但研究结束遵循参与者意愿进行与试验组相同认知干预,且纳入研究的结局指标均为客观指标,对结果的影响不大;纳入研究数据均完整报告且无数据缺失,各研究基线均具有可比性。因此,纳入本研究的文献质量较高。此外,数据分析时发现各研究间异质性较低,提示本研究的meta分析结果较可靠。

3.2认知干预可改善aMCI患者的认知功能,延缓进展为AD的病程 2009年,研究者[24]系统地回顾临床试验的结果,表明通过认知干预可以有效减弱健康老年人认知功能下降的风险。Sherman等[25]对26项随机对照临床试验结果的荟萃分析也显示认知干预能够有效提升MCI患者的整体认知功能。目前认知干预已成为延缓老年人认知功能下降和预防老年痴呆的重要方法[26-27]。认知功能康复的理论基础是中枢神经系统的可塑性[28]。尽管aMCI患者存在认知障碍,但仍保留有学习新信息和调整自己行为的能力[29],因此通过认知干预反复刺激神经系统的可塑性,使大脑新陈代谢增强,激活aMCI患者原有的认知储备或建立新的神经网络,激发认知储备的释放及促进神经环路创建[30],能够影响患者的认知功能状况。本研究结果显示,认知干预可改善aMCI患者的认知功能,延缓AD的病情进展。但经meta分析显示各研究存在异质性,敏感性分析发现为Jean[9]、Jeong[13]、潘利妞[17]和Shimada等[14]4项研究的干预措施对患者的认知功能-MMSE评分影响不明显,分析原因,一方面可能是Jean等[9]的研究样本量较少,对照组认知功能评分基线水平高于认知干预组,另一方面其余三项研究的随访时间较长、丢失率高,可能对结果产生一定影响。但认知干预对aMCI患者认知功能的影响总体是积极的,与Gómez-Soria I[31]等人认知干预改善了aMCI患者的整体认知功能的系统评价结果相同。因此,临床护理人员应熟悉掌握认知功能评估的方法,早期识别临床实践中认知障碍高危患者,避免病情发展为不可逆的AD,给患者造成不利影响;并建议医院管理者增加认知训练护理门诊的建设,在医院病房、门诊、社区和家庭环境等多形式下开展,并考虑通过互联网平台开展医院-家庭联合远程实施[32]。

3.3认知干预可显著改善aMCI老年患者的行为记忆能力,提高记忆满意度 目前,针对aMCI患者开展认知干预的循证医学证据研究较少,但有较多认知干预的随机对照临床试验针对此类患者的记忆能力进行探讨。aMCI患者的主要认知问题表现在记忆方面[33],因此在认知干预中注重记忆训练有可能产生积极的影响,但较少有研究者探讨认知干预对aMCI患者的行为记忆能力和自身的记忆满意度的效果。如Emsaki[34]等的研究结果显示,应用记忆特异性训练能改善aMCI患者的记忆能力,主要是工作记忆和前瞻性记忆方面,没有对记忆其他维度进行评估。而Belleville[35]等的研究结果表明,应用记忆策略训练可以提高aMCI老年患者的记忆力及记忆满意度,与本研究的结论相同。本研究纳入的文献分别有3项分析了认知干预对aMCI患者行为记忆能力和记忆满意度的效果[7, 9, 12]。分析这4项RCT发现,在认知干预中均涉及或单独应用了不同形式的记忆力训练策略,并应用行为记忆测评量表和多维度记忆评价量表进行干预前后记忆评估。因此,基于现有数据证据表明,认知干预可改善aMCI患者的行为记忆能力,提高患者自身的记忆满意度。关于认知干预是否会影响aMCI患者群体的其他记忆维度方面还有待更多大样本、高质量随机对照试验研究的系统评价进一步证实。

3.4认知干预可提高aMCI老年患者生存质量 生存质量被认为是包含了个体的生理健康、心理健康、独立能力、社会关系、个人信仰和周围环境关系的综合测量[36]。研究发现[12],与正常老年人相比,aMCI老年人完成同一件复杂日常活动所耗时间更长。aMCI老年人虽然能生活自理,但由于认知功能下降,也导致其复杂生活能力下降。通过认知干预刺激大脑神经可塑性,改善认知功能,提高病人的生存、生活质量。本研究结果显示,认知干预组通过运用记忆训练可提高aMCI患者的生存质量,与Londos 等[37]的临床试验结果相似。由于本研究纳入文献为RCT,且对生存质量的干预时长大多为短期,且随访时间较长,在今后的研究中可以针对认知干预时间的长短对aMCI患者生存质量干预效果进行系统评价。

4 局限与展望

本研究的不足之处:①仅纳入中英文文献,可能存在由于文献收录不全导致的发表偏倚。此外,研究结论是否适用于中国aMCI群体还有待国内更多研究者的临床试验提供充分可靠的数据加以验证。②有3项研究存在失访人数过高的现象[8, 16-17],对meta分析结果可能会造成一定影响。③实施分配隐藏部分有4项[11, 13, 15, 17],研究人员盲法部分有2项[8, 13]报道不明,可能存在选择性偏倚。④纳入文献的干预周期、随访时间不等,部分研究样本量少,结局指标的数据分析可能会造成一定的偏倚。

认知干预是AD或MCI患者非药物治疗的有效补充。随着痴呆与认知障碍疾病干预的重点逐渐转移到前期预防阶段,认知干预,特别是认知训练,有望成为MCI患者和痴呆风险人群的早期干预和预防手段。本研究结果表明认知干预可改善aMCI患者认知功能、记忆满意度、行为记忆、生存质量以及延缓发展成为AD的病情进程。认知干预为aMCI群体提供了一个低成本、便利的治疗途径,并且随着科技的发展,越来越多结合互联网的认知干预方法将更加科学、便利、有效的改善老年群体的认知功能,延缓随年龄增长的认知功能衰退,值得临床关注。并且建议未来国内在研发设计各类型认知干预项目时,从中国老年群体文化和个性特点角度出发,进一步完善干预内容,制定个性化训练方案,提高老年受试人群的训练依从性。