动物食欲的产生及调节机制

杜欣雨,张源淑

(南京农业大学动物医学院/农业农村部动物生理生化重点开放实验室,江苏南京 210095)

摄食是动物生存的本能,摄食过程也是体内体外各种物理、化学信号相互交织、共同作用的一个复杂过程。它指机体为个体生存、保障身体各器官的功能和从事各种活动的能量需要进行的取食活动[1]。1904年,Bayliss W M和 Starling E H[2]提出胃液的提前分泌是由食欲及口腔的反射性冲动所激发的。随后伴随着动物生理学与生物化学的诞生与不断发展,20世纪40年代,下丘脑被公认为食欲中枢。1994-1995年,瘦素和瘦素受体的发现引起了巨大的轰动,它成为解锁食欲与肥胖的密码。很快Tschop M等[3]于2000年指出胃肠道肽激素在下丘脑通过激活神经元对食物摄取、代谢调控及肥胖产生发挥重要作用。2015年,Chambers E S等[4]发现结肠产生的短链脂肪酸增加可以刺激不同器官和组织部位的大量激素和神经信号,从而累积抑制短期食欲和能量摄入。随后的10年里,科技的迅速发展也推动了脑部生物学的进步,伴随着许多食欲相关神经元的发现与研究,人们对脑肠轴的认识逐渐颠覆,胃肠道微生物对食欲和能量的调控也迅速成为这几年研究的热点话题。2020年,Sun L J等[5]指出肠道微生物群与肠道激素之间的相互作用对肠脑串扰的影响巨大,同年,Mills J G等[6]发现外周多巴胺相关的交感神经压力改变可能导致抑郁症患者食欲下降和提高抑郁症患者患慢性病的风险。2021年,Han H等[7]指出胃肠道微生物群衍生代谢物是调节食欲的关键因子。胃肠道微生物及其代谢产物、胃肠道激素、食欲之间的奥秘正在不断地被揭开的同时,越来越多的食欲激素被发现并被广泛运用到经济动物的代谢健康、营养调控、产能状况的改善及饲料改良优化中。

本文探究中枢系统主要食欲相关神经元群及激素、外周系统各食欲相关器官分泌的激素、胃肠道微生物及饲料性状对食欲调控的作用,主要从中枢、外周及其他因素三个方面对食欲的调控进行了简要讨论总结。

1 食欲的产生

食欲诱导着摄食行为的产生,食欲的研究也是解开动物摄食奥秘的钥匙。食欲的产生受神经、体液共同调节,并与机体的营养状况、能量代谢水平、消化道的状况、饲料的性状及品质等息息相关。食欲产生与调节是一种长环机制,主要通过脑肠轴这一环形路线发挥作用,以迷走神经、下丘脑和脑干为介质和调节场所。当机体营养状况与能量代谢水平下降而不能满足动物自身消耗时,由机体能量代谢相关各种激素和肽组成的信号分子承载着这一信号,经机械感受器和化学感受器激活迷走神经,迷走神经纤维将信号传递至脑干,再由脑干神经元投射到下丘脑,这些信号分子部分与相应受体结合,部分直接作用于食欲相关神经元,激活食欲相关神经元,产生食欲,大脑接收神经元释放的食欲信号后再通过迷走神经和脊髓神经元给外周各组织器官传递摄食信号,各组织器官做出相应的摄食准备,如分泌唾液、胃液、胰液等,同时机体执行摄食行为,当食物进入胃肠道并开始被消化分解,机体能量代谢水平逐渐恢复,反应能量代谢状态的信号再次通过肠脑轴传递到下丘脑食欲相关神经元,神经元产生厌食信号,大脑做出相应停止摄食指令,以维持和不断调整摄食行为,保证机体的能量与营养处于平衡状态。

2 食欲的调控

2.1 中枢神经系统对食欲的调节

中枢神经系统(central nervous system,CNS)是动物机体最重要的控制中心,它储备和整合着机体各种各样的信息,感知营养的摄入并调节能量的摄入和消耗,维持着机体的代谢平衡。对于食物摄入的短期调控主要是通过与饥饿感和饱腹感相关的外周和中枢感觉通路的整合来实现的,而维持长期的摄食能量平衡则通过神经和体液系统的高度整合而实现。该控制系统的关键要素是代谢物和食欲相关激素,它们与动物的能量状态和代谢储备成比例关系,同样的,它们作用的中枢神经系统靶点也起着重要作用。

2.1.1 下丘脑各区域食欲相关神经元对食欲的调节 下丘脑作为调节食欲的主要中枢,各区域分工明确、相互协调。下丘脑腹内侧区域为厌食中心,分布着少量神经肽和丰富的受体,该区域是瘦素(leptin,LP)重要靶位点,LP主要由脂肪组织分泌,通过与下丘脑内侧区域作用来抑制食欲产生,同时还能刺激能量消耗,从而抑制摄食行为。而下丘脑外侧区域为饥饿中心,拥有两组神经元,其中一组神经元表达食欲素和下丘脑分泌素,食欲素也称胖素(orexins,Ox),能够刺激食欲产生,刺激进食,它也存在于肝脏、心脏等外周器官中。食欲素神经元的活动主要受进食状态的影响,它随机体葡萄糖水平降低而变得活跃,一旦接触到营养摄入信号又会变得安静,另一组神经元表达黑色素浓缩激素(melanin-concentrating hormone,MCH),MCH神经元诱导食欲亢进并且降低能量消耗,一旦该神经元受到抑制,动物会食欲减退并身形瘦弱。LP与Ox都能抑制下丘脑阿黑皮素神经肽原神经元、激活神经肽Y神经元,它们表达水平受昼夜节律的影响。

下丘脑的弓状核则拥有着与能量调节密切相关的食欲神经元群,主要为神经肽Y/刺豚鼠相关肽(neuropeptide Y/agouti-related peptide,NPY/AgRP)神经元和阿黑皮素神经肽原/可卡因-苯丙胺调节转录肽(proopiomelanocortin/cocain-and amphetamine-regulated transcript,POMC/CART)神经元[8]。NPY作为一种有效的食欲神经肽,它在包括下丘脑及周围神经系统在内的中枢神经系统广泛分布[9]。NPY神经元亚群能够表达LP受体,特别是与循环LP水平变化相关的长亚型LP受体。除此之外,NPY神经元还与其他维持能量平衡的神经元群维持神经信号通信,如POMC等。研究发现,将NPY注入动物下丘脑室旁核,会引发食欲亢进[10]。该信号沿着交感神经传到各组织,导致棕色脂肪组织和相关产热组织处于抑制状态,从而降低能量消耗直至使能量转向正平衡。AgRP是由NPY神经元表达的另一种食欲神经肽,AgRP的主要功能是通过拮抗下丘脑黑皮质素受体(melanocortin receptor,MC),主要拮抗MC3和MC4来刺激摄食。它对机体随意采食量(voluntary feed intake,VFI)有急性作用和长期作用,而VFI是动物摄食情况的最直观指标。服用阿片类药物导致食欲减退的副作用就是由于阿片受体拮抗剂阻断了急性AgRP诱导的食物摄入。Steculorum S M等[11]指出AgRP神经元的化学遗传学和光遗传学激活都可以通过抑制棕色脂肪对经胰岛素刺激产生的葡萄糖的摄取来诱导急性外周胰岛素抵抗。作为与NPY/AgRP有着同样重要作用的神经元,POMC神经元通过投射到室旁核发挥抑制摄食作用,所以也称厌食神经元,POMC神经元可激活参与能量调节平衡的MC3、MC4受体[12],从而抑制食物摄入。具有厌食特性的CART也是由POMC神经元产生。2016年,Oh T S等[13]发现下丘脑蛋白激酶通过调节体外和体内自噬活性来调节NPY和POMC,这为食欲神经元的研究又打开了新的思路。近年,Qi Y等[14]指出NPY神经元通过NPY1R信号控制进食,通过NPY2R信号控制能量消耗和食物觅食行为。

2.1.2 中枢系统其他大分子物质对食欲的调节 对于食欲的调节,中枢系统除了一些重要的食欲调节神经元,还有一些激素、神经递质和氨基酸也发挥着不可替代的作用。5-羟色胺是主要的中枢血清素,它由脑中缝核神经元产生,下丘脑是其对食欲起作用的主要部位,5-羟色胺增加会导致食欲降低、摄食减少,反之则会引起食欲亢进甚至导致肥胖[15]。多巴胺是调节食物摄入的重要神经递质,多巴胺的缺乏导致小鼠无法进食,研究发现纹状体多巴胺还可以通过调节十二指肠糖感应来改变食欲[16]。下丘脑突触传递由γ-氨基丁酸和谷氨酸两种介质主导[17],下丘脑外侧谷氨酸增加也会使MCH和Ox神经元兴奋,从而刺激摄食,而POMC神经元也大量表达囊泡γ-氨基丁酸转运蛋白和谷氨酸脱羧酶的mRNA[18]。除此之外,参与能量代谢的葡萄糖、脂质等也在下丘脑水平起着作用。它们通过促进LP生成以及促进脂肪代谢来向下丘脑发出信号,启动CART、POMC/CART、NPY/AgRP等含有LP受体及其他受体的神经元,触发厌食信号级联反应,来调节机体停止摄食。

2.2 外周组织器官分泌激素及代谢物对食欲的调节

中枢系统虽然在食欲调控中起到主要作用,但是食欲调控的长环机制还需要外周机制的参与才能完整运作,中枢系统响应反应机体能量代谢状况的外周信号,并作出相关调整指令,才能维持稳态。

2.2.1 脂肪组织激素——瘦素、脂联素和抵抗素 脂肪组织是能量的后备资源库,也是动物机体一种复杂的内分泌器官。在反刍动物体内,脂肪组织更是类型多样。脂肪组织能产生各种激素,其中LP是参与食欲调节最关键的信号,当然还有脂联素(adiponectin,ADPN)和抵抗素(adipose tissue-specific secretory factor,ADSF)等其他信号。LP是一种多功能肽激素,不仅由脂肪组织产生,还可由胎盘、乳腺组织等产生,血浆中,LP的浓度与脂肪组织的质量成正比。LP受体在几乎所有组织中的普遍分布是LP具有多效性的基础,LP参与着全身能量的摄入与消耗,它能穿越血脑屏障,与广泛分布于下丘脑神经元的LP受体相结合,发出饱腹信号。LP全长亚型受体(long form leptin receptor,LRb)通过非受体型酪氨酸蛋白激酶(janus kinase,JAK)通路和信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路起主要作用,细胞因子信号抑制物3(suppressor of cytokine signaling,SOCS3)也受其影响,它介导JAK2信号转导和STAT3-SOCS3通路抑制因子的激活,研究表明,LRb-STAT3通路信号同源靶向敲除小鼠食欲亢进和能量消耗减少,LRb-STAT3通路信号靶向敲除小鼠下丘脑POMC神经元mRNA水平降低而AgRP神经元mRNA水平升高[19],因此,LRb-STAT3信号传导是下丘脑NPY表达的关键调节因子。瘦素通过刺激厌食神经元的活动和降低食欲神经元的活动来减少VFI[20]。此外,瘦素也抑制其他食欲肽如MCH和Ox,它们在啮齿动物和绵羊的下丘脑外侧区域表达[21]。目前,还有研究发现LP还与炎症息息相关,LP通过促进促炎免疫表型表达在肥胖相关炎症中起关键作用,如促进正常T细胞功能所必需的糖酵解和氧化代谢等[22]。
A.PN为脂肪组织分泌的一种多肽,ADPN的血浆浓度与胰岛素抵抗程度呈负相关,它可间接调节VFI水平,脂联素介导的胰岛素抵抗和葡萄糖代谢的作用表明,ADPN通过改变循环葡萄糖和胰岛素的浓度在VFI的调节中发挥间接作用。ADSF也是多肽,ADSF的mRNA已在下丘脑的弓状核和腹内侧核中分离出来,表明ADSF可能在VFI的调节中起作用。脂肪组织中ADSF的mRNA的表达与喂食量呈正相关,餐后增加,而循环ADSF浓度随着体重下降而降低,在大鼠弓状核中注射ADSF导致禁食大鼠VFI短暂快速降低[23-24],这些数据表明抵抗素具有饱腹作用。除此之外,ADSF增多也造成小鼠葡萄糖稳态失衡和胰岛素作用受损,而能量代谢同样影响着食欲。

2.2.2 胃肠道肽与激素——胆囊收缩素、生长激素释放肽、肽YY 胃肠道中存在的食物、各种营养素、胃肠激素及代谢物都是刺激进食和抑制进食的重要影响因素。它们在机体对食物进行消化吸收前向中枢传递食物营养、能量信号。反刍动物瘤胃会对食物进行发酵并由各种微生物进行分解处理,这些发酵产物流经胃肠道内壁,与各种受体相互作用,不断释放特定的代谢物、单胺、肽等关于食物信息的信号以及胃肠道管壁机械收缩舒张的信号,这些信号通过迷走神经和交感神经纤维传到下丘脑,中枢接收到食物摄入相关信号后食欲神经元分泌逐渐降低,随着食物开始消化,消化道传递消化信号到中枢神经元,中枢厌食神经元激活释放厌食信号,机体产生饱腹感。

胃肠道由于存在不同分泌腺,能分泌的调节肽激素达20多种,其中主要的有生长激素释放肽[25](ghrelin)、胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)、肽YY[26](peptide YY,PYY)、胃泌素释放肽[27](gastrin-releasing peptide,GRP)等。

Ghrelin是参与循环的由胃释放的一种肽激素,与LP一样,受体结合模式的Ghrelin能穿过血脑屏障。它有两种形式,一种是酰基化的Ghrelin,一种是未酰基化的Ghrelin。单胃动物中,酰基化的作为生长激素促分泌素受体(recombinant growth hormone secretagogue-receptor,GHS-R)的内源性配体,它通过激活下丘脑弓状核中GHS-Rs来刺激食欲神经元,以促进进食,造成肥胖。Ghrelin特别激活NPY/AgRP神经元,以进一步产生促食欲、促进脂质形成作用,并且Ghrelin对中枢神经元的影响并不会随着时间增长而减弱,它的作用是长期累积的。循环Ghrelin的水平在动物禁食期间升高,而伴随着进食逐渐降低,研究表明中枢长期注入Ghrelin会促进进食并促进生长激素释放,并且导致体重增加,在众多激素中,Ghrelin对摄食的影响是较强的,因此又称饥饿素。Ghrelin除了刺激食欲神经元,还能与大脑腹侧被盖区的多巴胺神经元群的多巴胺细胞相结合并调节其活性,多巴胺分泌增加也会促进进食[28]。Ghrelin在给中枢传递信号的同时,也刺激肠胃蠕动、胃酸分泌以及刺激胰腺的外分泌,为进食后运输食物和加工分解食糜做准备。又由于GHS-R在脑和外周组织广泛分布,Ghrelin和机体各处的GHS-R充分结合,发挥多种生物学作用,尤其是对能量稳态的维持发挥着重要作用[29]。

众所周知,CCK也称胰酶,它能诱导胰腺分泌胰液,促进胆囊收缩和胃排空。研究发现,外源性给予CCK能降低摄食量及缩短摄食持续时间,增强饱腹感,CCK也是肠道的厌食肽。当肠腔和胃内摄入食物时,CCK的含量会升高,胃肠内的CCK通过延迟胃排空来提供饱腹感。CCK受体(cholecystokinin receptor,CCKR)有CCK1R和CCK2R两种类型[30],迷走神经纤维上主要为CCK1R,大脑中也存在CCK受体,主要为CCK2R,CCK对食欲的调节作用主要通过旁分泌,一部分CCK与CCK1R结合,沿着迷走神经向后脑腹侧被盖区神经元传递信号,并由该区域神经元将信号投射到前脑,产生厌食信号,另一部分CCK与CCK2R结合,直接激活大脑食欲神经元,两部分CCK均与受体结合间接和直接作用于中枢降低食欲,而胃内的CCK则通过作用于消化道内壁肌肉增强饱腹感。

PYY主要由胃肠道L细胞分泌,是与NPY结构相似的胃肠肽,并且在中枢系统中PYY通过NPY受体Y2发挥作用,PYY通过选择性结合下丘脑Y2受体来阻断NPY和AgRP的促食欲作用[31-32]。而在肠道内,PYY通过抑制小肠中液体和电解质的分泌,来延迟食物的运输,从而延缓胃排空,增加饱腹感。除此之外,PYY还能促进犬和小鼠空肠葡萄糖的转运活性,促进葡萄糖的吸收从而降低食欲。

2.2.3 胰腺激素——胰岛素、胰高血糖素和胰岛淀粉样蛋白 胰岛素(insulin,INS)和胰高血糖素(glucagon,GLU)是调节血糖水平的重要激素,它们也在维持能量稳态中发挥重要作用。INS不仅能够通过改变机体葡萄糖水平来调节食欲,它还能促进神经组胺水平提高,而神经组胺也能够调节反刍动物的摄食活动。试验证明,INS可以调节反刍动物的短期VFI,随着INS浓度升高,短期VFI会逐渐降低。在大脑中,大部分游离的INS都来自于胰腺,INS受体分布于大脑边缘系统和下丘脑各处,结合状态的INS抑制弓形核中NPY神经元的表达并促进POMC神经元表达,从而起到降低食欲的作用。除此之外,INS对LP也有调节作用,由于INS和LP共用STAT3通路,INS通过调节LRb-STAT3通路来调节LP,使两者浓度始终保持正相关[27],血浆INS浓度增高会使LP浓度升高,所以说INS是LP的积极调节因子。还有研究证明,增加中枢INS浓度导致CCK厌食作用增强,但CCK不影响INS[33]。

GLU对食欲的调节信号主要通过肝迷走神经传递到大脑,作用于下丘脑腹内侧及大脑腹侧被盖区神经元。对于反刍动物而言,饲料中的丙酸盐可刺激GLU的释放,GLU可作为VFI短期调节因子,起厌食作用。

胰岛素淀粉样蛋白(islet amyloid polypeptide,IAPP)是INS的补充激素,主要抑制GLU分泌和胃排空。IAPP通过抑制下丘脑MCH神经元、降低Ox的表达来降低食欲,IAPP的增多也能促进POMC和NPY的表达,从而发挥厌食作用,直接影响动物短期VFI。IAPP也常常与INS协同作用。

2.2.4 肝脏代谢——丙酸盐 在反刍动物肝脏代谢中,丙酸盐是主要的饱腹感信号,在进食时肝脏丙酸盐的含量大大增加。丙酸盐部分参与糖异生,部分在肝脏中氧化并促进乙酰辅酶A氧化,虽然丙酸盐被反刍动物肝脏广泛代谢,但丙酸盐或葡萄糖的净代谢很少,因此丙酸盐不能持续诱导反刍动物的低食欲。乳酸虽然也在肝脏中代谢,但对饱腹感的影响较小,因为摄食后乳酸需要较长的时间才进入肝脏代谢,且参与肝脏代谢的乳酸含量也较少。肝脏中脂肪酸氧化减慢可能是由于饥饿感延迟了而不是饱腹感增加,因为丙酸盐在摄食过程中抑制了β氧化。早期的泌乳奶牛肝脏中葡萄糖前体的缺乏和脂肪酸氧化的增加导致三羧酸循环中间体的缺乏,从而使得细胞内乙酰辅酶A的积聚和酮体的输出。在这种情况下,丙酸盐的促食欲作用可能会增强,因为丙酸盐进入肝脏提供了允许乙酰辅酶A氧化的三羧酸循环中间体。氧化乙酰辅酶A积聚增加ATP的产生,并且导致饱腹感。

2.3 其他影响食欲的因素

胃肠道微生物的变化也与食欲变化息息相关。胃肠道微生物对于动物尤其是反刍动物发挥着不可取代的作用,它们通过分解食糜获取自身生存所需营养物质的同时还会释放各种酶与代谢物,帮助宿主降解难吸收的大分子物质如纤维素、半纤维素、脂肪等,将其转化为宿主可吸收的小分子物质为宿主提供碳源及能量[34]。近年的研究发现,循环LP的浓度影响着胃肠道微生物的丰度[35],胃肠道微生物通过参与LP信号的传递来间接调控着食欲,并且肠道微生物对该信号的传递受饮食状况的影响[36-37]。除此之外,胃肠道微生物的代谢产物如短链脂肪酸、色氨酸、琥珀酸等以及胃肠道微生物分泌的细菌蛋白均参与着食欲的调控[45]。

饲料的性状对于动物摄食状况有着很大的影响。对于反刍动物而言,植物为最主要的能量来源,由于反刍动物瘤胃和网状肌壁表面存在上皮受体,它能感知到食物纤维成分的含量多少,该受体也对酸度十分敏感。而在真胃与肠道中,也存在各种化学感受器和机械感受器。因此,随着植物的营养价值、感官特性不同,动物的摄食量也会有所不同。植物的可摄取成分随着植物年龄的增长会逐渐减少,但瘤胃填充效应越高,即在瘤胃停留消化的时间越久,相反,新鲜的植物可摄取成分多,填充效应越低,更容易产生饥饿感,提高食欲。植物的木质化程度也决定着植物的降解速率,木质化程度越高,降解速率越慢,延长胃排空,也会降低食欲。加工的植物饲料往往颗粒大小不等,颗粒越小,相同体积的饲料与瘤胃接触面积越大,降解速率也越快,VFI便会增加。除此之外,饲料干物质含量、抗断裂性也会影响摄食。青贮饲料由于适口性低常常摄入量较低。饲料的研磨和制粒可以提高从瘤胃中去除的速度或确保能量摄入恒定,以适应组织利用或氨基酸氮的可用性。增加日粮中的氮含量也会增加饲料的摄入量。

3 总结

经本文整理讨论后发现,中枢系统中下丘脑各部位神经元群各司其职,接收和传递着来自机体的各种食欲信号,其中发挥主要作用的有存在于腹内侧区的MCH神经元、存在于弓状核的NPY/AgRP和POMC/CART神经元。除此之外,下丘脑也存在一些调控食欲的激素及神经递质,如刺激摄食的MCH、Ox、多巴胺、γ-氨基丁酸及抑制摄食的5-羟色胺。外周发挥食欲调控作用的激素主要分布在脂肪组织、胃肠道、胰腺及肝脏等与能量代谢相关的组织器官,其中,脂肪组织激素LP和胃肠道激素Ghrelin对食欲调节发挥着极其重要的作用,也是造成机体肥胖的重要因素,它们的受体广泛分布于下丘脑,LP受体及Ghrelin受体的激活也会引起一系列神经元的反应,LP和Ghrelin的作用相反,LP抑制食欲产生而Ghrelin促进食欲,两者密切配合,影响着食欲变化。另外,胰腺激素INS和GLU主要通过糖代谢影响着食欲,参与肝脏代谢的主要成分丙酸盐则通过糖异生和脂肪酸氧化的代谢调控来降低食欲。当然,胃肠道微生物及其代谢物的调控及饲料性状在食欲中的作用也不容小觑。除了本文讨论的因素外,还存在其他与摄食息息相关的尚未发掘的大分子物质有待去发现和进一步研究。