电磁导航支气管镜在肺结节诊疗中的应用进展

陈曦楠 徐旭东

1浙江中医药大学第二临床医学院（杭州 310053）；2杭州市红十字会医院（杭州 310053）

肺癌作为癌症致死率最高的肿瘤，约占所有癌症死亡中的18%［1］。在低剂量CT 还未普及的时候，肺癌患者多数出现症状后检查已经处于中晚期，并且由于本身的基础疾病导致部分患者无法手术。随着近几年体检时胸部CT 的普及使用以及新冠爆发后CT 检查被重视之后，多原发肺癌以及转移性肺结节的检出率逐年增高。肺癌的早发现早诊断早干预可以明显降低肺癌的病死率。因早期肺癌实性成分少，术前三维重建定位和胸腔镜辅助手术中传统的手指触摸仍然存在较多结节定位不佳情况，而这些病例需行扩大肺组织切除或者中转开胸［2-3］。此外，中晚期以及合并多种基础疾病的患者仍需要明确病理诊断和行抗肿瘤综合治疗，CT 或者超声引导下穿刺、微创手术或者传统支气管镜取活检都存在相应的风险及局限性［4］。电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）主要是利用电磁传感器，计算器虚拟支气管镜与高分辨率螺旋CT 相结合，来实现肺部病灶的定位、活检以及介入治疗。自2005年其在临床上应用以来，在肺结节的诊疗中应用地位逐步增加，特别是针对传统支气管镜无法到达的肺外周结节，ENB 不仅可以实施导航染色定位、获取病变组织以明确病理，又可选择性行消融、放疗、光治疗等介入治疗［5-6］。本研究主要是针对电磁导航支气管镜下肺结节诊疗研究进展进行综述如下。

1 导航支气管镜分类

早期的常规支气管镜可以通过气道行黏膜刷检、肺泡灌洗、活检等技术进行诊断，主要是进入肺段平面以上的气管内。虽然其对气道内的病灶活检比较方便，但是普通支气管镜的活检敏感性较低［7-8］。随着科技的发展，随着常规支气管的弊端在临床显现，在常规支气管镜基础上逐渐发展出了超细支气管镜（ultrathin bronchoscope）、超声支气管镜（endobroncheal ultrasonography，EBUS）、机器人支气管镜（robotic assisted-bronchoscopy，RAB）以及虚拟/电磁导航支气管镜。其中导航支气管镜不仅可以定位、获取组织以明确病理，又可进行介入治疗，在临床上使用越来越普遍。

导航支气管镜根据用法可分为虚拟导航支气管镜（virtual bronchoscopic navigation，VBN）和ENB。虚拟导航支气管镜是指操作前将患者的DICOM格式储存的高分辨率胸部CT 资料导入计算器进行三维重建，产生虚拟的支气管图像，设计出穿刺肺部结节的最佳操作路径，计算机软件可自行找到通往目标病灶的气道，以内窥镜来矫正路径且指导支气管镜抵达目标病灶的位置。VBN 没有传感器，无法反馈给操作者具体位置，不过优点是不需要额外使用昂贵的耗材。多项研究表明VBN 结合超细支气管镜使用可以明显提高支气管镜检阳性率，ISHIDA 等［9］发现与带引导鞘的支气管内超声（EBUS-GS）相比，两者联合可将诊断率从67.0%提高到80.4%。随后ASANO 等［10］研究也发现超细支气管镜（ultrathin bronchoscope）结合VBN 的诊断率在65.4%～81.6%之间。VBN 的总诊断率为73.8%，而对≤ 2 cm 的病变的诊断率为67.4%。VBN 与EBUS-GS 的组合提高了诊断率，缩短了检查时间。

ENB 是基于电磁技术结合气管镜发展出的新技术手段，主要用于临床肺结节活检及治疗。首先将采集好的患者术前高分辨率胸部CT，导入计算机进行三维重建，并且规划穿刺最佳路线，然后将患者置于磁场中，使用传感探头实时定位支气管镜头方位，随时调整探头位置，从而引导支气管镜或者超细支气管镜到达目标部位进行活检。ENB 自首次运用于临床操作以来，随着技术的发展和研究的进展，至今已经成为一种技术成熟可靠、并发症低、检查时间短的针对周围型肺结节的活检方式［11］。

由于既往技术、病例以及研究质量的差异，ENB 穿刺周围型肺结节的大量研究报道中，ENB的诊断准确率差异大，结果可信度不佳。近期MCGUIRE 等［12］通过meta 分析发现，规范入组后ENB 诊断的准确性可达76.4%。ENB 最初使用大多基于superDimension™平台。随着最近几十年的科技发展，基于ENB的其他平台及技术也得到了大力发展，其中包括SPiN Thoracic Navigation System™平台和Archimedes™平台以及荧光镜导航、机器人辅助平台。

传统的导航平台主要包括superDimension™平台、SPiN Thoracic Navigation System™平台和Archimedes™平台。首先superDimension™平台作为目前应用最广泛的ENB 系统平台，已经超过九成的ENB 检查都是基于该平台进行的。其要求的CT厚度在1.0～1.25 mm 之间，层间距在0.8～1.0 mm之间。NAVIGATE 研究是目前关于电磁导航支气管镜活检技术的一项大型、前瞻性、多中心的研究，入组主要是欧洲和北美人群，其基础平台就是使用的superDimension™平台。NAVIGATE 研究发现有94%（1 092/1 157）能够完成导航过程并成功获得了样本组织，结果发现44%活检为恶性肿瘤，其中恶性肿瘤的敏感度为69%、特异度100%、阳性预测值100%和阴性预测值56%，并且ENB 活检的总诊断准确率为72.9%。操作引起的并发症中，与ENB 相关的2 级不良事件或以上胸闷发生率为2.9%，支气管肺出血发生率为1.5%，4 级或以上呼吸衰竭发生率0.7%［13］。最近针对中国人群的ENB 在肺结节活检中的研究也在进行中［14］。SPiN Thoracic Navigation System™平台主要是由Veran Medical Technologies™提供的ENB 平台，与superDimension™平台相比，其主要区别是含有内置电磁传感器，可以在整个过程中跟踪仪器位置及病变靶点，并且不需要实时透视荧光检查。此外，该平台还可以通过经皮穿刺行结节活检术，在一项129 例关于EMN-TTNA（electromagnetic navigationtransthoracic needle aspiration）的回顾性多中心研究中，仅经皮穿刺的诊断率为73.7%。当与ENB 联合使用时，诊断率上升至81.1%［15］。目前一项关于使用超声支气管镜引导的经支气管针吸活检术（EBUS-TBNA），电磁导航支气管活检（ENB）和电磁导航经胸针抽吸活检术（EMN-TTNA）诊断肺结节的多中心临床试验在进行中［16］。最新的研究的进展发现，其中160 例参与者来自8 个中心，平均结节大小为（18±6）mm。单独的ENB 的诊断率为49%（74/150），单独的EMN-TTNA 的诊断率为27%（8/30），而ENB+EMN-TTNA 的诊断率可以提升至53%（79/150）。并发症包括10%的肺气肿发生率和2% 的出血率。研究表明随着CT、EBUS 和EMN-TTNA 的综合使用，ENB 的诊断率能够得到明显提高［17］。Archimedes™平台则是一个虚拟支气管镜规划和导航平台，它使用LungPoint®虚拟支气管镜导航系统，这是目前市场上唯一的虚拟支气管镜导航平台。

新型的电磁导航技术主要是两种机器人支气管镜检查平台，分别为Monarch™平台和Ion™平台。Monarch™平台是Auris Health 公司研发的一种机器人平台。早期ROJAS-SOLANO 等［18］使用该系统平台对15 个实质病变进行了取样，其中9 例患者诊断为恶性，并且没有发现明显的不良事件。近期一项使用Monarch™平台的机器人支气管镜的多中心前瞻性临床试验发现，96.2%（51/53）病灶定位成功，其中2 例（3.7%）报告有胸腔积液，其中1例（1.9%）需要行胸前闭式引流术。不良事件发生率与传统支气管镜检查无明显差异。由于样本量的不足，仍需要进一步的大样本研究结论［19］。Ion™腔内机器人支气管镜平台主要是使用全关节3.5 mm外径导管来引导可到达的结节。早期小型样本研究发现，达到目标的成功率很高（96.6%），总体诊断率为79.3%（恶性肿瘤诊断率为88%）［20］。最近的一项多中心临床试验纳入了6 家医院的60 例受试者，其中有67 个结节作为活检靶点。结果发现活检完成率为97.0%，并且未报告任何级别的肺气肿或气道出血［21］。2023年3 月6 日RELANT 试验启动，它是机器人辅助支气管镜检查的第一个随机对照试验，目的是对比机器人辅助和电磁导航支气管镜检查在肺部疾病中的诊断实用性［22］。这些可喜的结果提示着机器人支气管镜可能在未来肺结节的治疗中发挥重要作用。

2 ENB 在肺结节手术中的应用-定位

在胸外科手术越来越精细化处理的发展趋势下，针对多发结节、基础疾病多的患者行亚肺叶/肺段手术更加有利于他们的术后恢复，并且手术风险及并发症发生率更低，治疗效果更优于其他肺部手术方式。精细化手术是在保证切缘足够的情况下，尽可能保存患者更多的肺组织，所以术前及术中定位对于胸外科手术至关重要。气胸血胸、咯血等并发症的高发都可能限制CT 引导下经皮定位技术的扩展。而电磁导航支气管镜在深部结节中具有创伤低、并发症少、定位准确、耗时少等优势。目前ENB 被广泛应用于肺结节定位，其中主要包括美蓝、荧光染色法、植入物定位以及矢量定位。研究已经证实，ENB 在肺结节精确定位的价值，80%以上肺结节都能够在胸腔镜手术下识别［23-24］。目前电磁导航支气管镜技术已经是针对周围型肺小结节的有效且安全的定位方式。

HYUN［25］最近对20 例患者的24 个结节进行了29 次ENB 引导的染色标记。研究发现染色标记和结节定位的成功率分别为93.1%（27/29）和95.8%（23/24）。并且23 个结节经胸腔镜完全切除，未发生转移。同时患者没有出现与ENB 相关的并发症——肺气肿或支气管肺出血等。研究表明ENB 引导的染料标记定位在胸腔镜下切除小结节流程是有效和安全的。在大部分研究中ENB 染色定位成功率都在80%以上，而定位失败的主要干扰因素是染液渗透至其他组织，以及长期抽烟患者胸膜的色素沉着［26］。随着多项定位研究探索技术的改进，对于定位的认识越来越丰富，KAI 等［27］尝试通过ENB 定位鞘往复运动（Massage）进行局部脏层胸膜的染色，ENB 引导下的活检结合鞘往复运动是一种创新的一站式策略以提高胸部手术的精确度。鞘往复运动染色可以避免对内脏胸膜的损伤，并发症发生率低，但能精确定位外周肺结节。KIM 研究团队建议如果肺结节位于胸膜附近，小剂量的亚甲蓝（0.5～1 mL）直接注入病变位置来帮助术中定位比较可行。而对于距离胸膜5～10 mm 以上的那些肺部小结节，则需要通过在病变和最近的胸膜表面中间位置注入染料，或者使用在病变处及胸膜表面两个位置染色，即双重染料释放方式来进一步精准定位病变位置［28］。LUO 等［29］通过将亚甲蓝与纤维蛋白密封剂混合注入结节部位，增加了凝胶状的触感，但是可能增加病理科医生寻找肿瘤的难度，且患者可能存在过敏反应。对于相对复杂位置的结节，可以在结节周围3-4 处位置甚至更多位置进行染色，从而勾画出结节所在范围。吲哚菁绿作为定位的另一种染料，主要优势在于红外荧光显微镜能够探测距充气肺表面最深24 mm 的结节。在ANAYAMA［30］研究团队最新报道中，肺结节使用ENB 注射吲哚菁绿后，红外胸腔镜定位成功率高达95.5%（21/22），而在6 例在2 个不同病变部位接受注射标记的患者中，能够检测出5 例（83.3%）的肺部结节位置。也有研究［31］报道将ENB 技术应用于不插管剑突下荧光胸腔镜双侧肺楔形切除的术前定位，可将手术创伤尽可能地降低，使得肺部手术实施得更加精准，术后并发症更少。

3 ENB 在肺结节的介入治疗中的应用

3.1 射频消融（radio-frequency ablation，RFA）DUPUY 等［32］2000年首先报道使用射频消融治疗肺部恶性肿瘤至今，越来越多的无法手术或者手术风险极高的肺癌患者能够通过新的选择来达到相对较好的诊疗疗效。经支气管镜射频消融的探索是从TSUSHIMA 等研究绵羊肺组织的治疗开始，他们发现支气管镜引导下射频消融术是一种有效、安全、可行的治疗方法，可成为治疗肺部疾病的潜在工具。2017年XIE等［33］通过对2例ⅠA期肺癌和1 例被诊断为肺转移的患者进行研究，结果表明2 例患者对RFA 获得部分疗效，1 例患者在RFA后3个月获得完全反应。第1例患者在RFA 后6 个月出现进展性疾病，另外2 例患者获得了1年的无进展生存期，并且3 例患者均未出现明显并发症。说明支气管镜引导下射频消融术是一种安全可行的手术方法，适用于部分肺癌患者。另外最近的一项meta 分析中，通过25 项关于RFA 治疗肺癌的研究整合分析发现，RFA 在3 025 例肺癌患者中的成功率为96%，并发症的发生率6%，治疗后复发率为35%［34］。

3.2 微波消融（microwave ablation，MWA）、冷冻消融（cryoablation）微波消融主要是通过微波的电磁场作用下使肿瘤组织急速达到70～160 ℃，从而诱导肿瘤细胞坏死。近年来，随着RFA 的发现及研究后，与其相似的微波消融技术也逐渐进入研究团队视野，经支气管微波消融技术也开始趋于成熟，WOLF 等［35］在2008年将微波消融开始用于治疗早期肺癌（n=50）后，关于微波消融与射频消融的研究越来越多，并且研究发现微波消融效果在范围大小［36-37］、时间［38］、安全［39］以及耐受性［40］方面更加优于射频消融和肺冷冻消融。

3.3 局部放疗治疗以及光动力治疗在2006年期间，HARMS 等［41］通过ENB 确认病变中心的确切位置，在病变处放置一根6-F 放疗导管进行近距离放疗。研究发现在随访的12 个月期间，一半患者显示部分缓解，另外一部分可达到完全缓解，并且肺功能未见明显改变，也没有肺炎的表现。由于这方面临床研究较少，实用性还需要进一步考证。光动力治疗主要是光敏剂、光、氧通过光化学反应产生活性氧和单线态氧，进而导致肿瘤细胞死亡和脉管系统破坏［42］。在2018年CHEN 等［43］的研究中，发现光动力治疗的肺肿瘤患者中CT 随访中均可见肿瘤明显缩小。同时KHAN 等［44］人发现肺术后吻合口复发的患者使用光动力治疗后出现气促胸闷等不适症状。随着光敏剂的研发，以及光、光敏剂、氧的剂量的优化，光动力治疗亦有望成为肺癌治疗方案中的重要的一个选择。

4 展望

自ENB 问世以来，临床医生根据患者情况、疾病位置、以及操作性能等方面进行不断探索，并且进行了一系列的相关研究，不断证实其可靠性、安全性以及有效准确性。仅通过较少的创伤，实现诊断、定位、手术或者局部治疗的个体化诊疗模式。扩大肺癌的早发现、早诊断、早治疗的临床需要以及患者的最大收益。但是ENB 仍存在不足之处，需要进一步优化诊疗，从而使患者获益。如设置复杂、处理设备成本高、术前胸部CT 与实际支气管解剖结构的差异、呼吸运动补偿等问题仍需解决。虽然ENB 相比传统支气管镜检的诊断率已经明显提高，但是定位以及活检难度在临床应用中仍然存在，诊断率的提升需求仍然是ENB 的技术发展动力。

为了减少术前胸部CT 与实际支气管解剖结构的差异，近期新开发的ENB 平台，ILLUMISITE是一种可以使用荧光透视（F-ENB）可视化目标位置的成像技术。这种新系统还允许在采样过程中进行程序内位置校正和连续导航指导，以提高诊断效率。回顾性研究对比了标准的ENB，发现该系统能够将肺结节诊断率从54%提升至79%［45］，而且后续的多中心、前瞻性研究也在强调这一系统的重要性［46-47］。此外，目前已经有一部分研究报道发现，与单独使用任何一种技术相比，联合使用RPEBUS（Radial-probe endobronchial ultrasound）和ENB 的诊断率为88%［48］。一项包括75 例ENB、CBCT（cone-beam computed tomography）和AF（augmented fluoroscopy）联合的单中心回顾性研究可以提高至83.7%的诊断率，而且一些小结节诊断准确率甚至可以达到93.5%［49］。临床应用以及试验研究都发现单一设备的应用技术始终存在相应的弊端，多模式方法结合经验似乎是目前实现最大限度提高诊断准确率的最佳途径［50］。展望未来，随着导航平台的技术更新，机器人导航的不断优化，以及多学科交叉研究不断深入，坚信ENB 在未来前景更加广阔。

【Author contributions】CHEN Xi′nan wrote the original article.XU Xudong revised the article and found funding support.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.