不同剂量丙戊酸钠对双相情感障碍患者血清促甲状腺激素、泌乳素及多巴胺水平的影响

刘燕林 李辉 周晓亮

武汉市精神卫生中心精神科（武汉 430000）

双相情感障碍（bipolar disorder，BPD）是一种躁狂与抑郁症状交替反复发作的常见精神疾病，目前发病机制尚未明确，病程多变且间歇期不定，具有较高复发率，临床治疗难度较大［1］。当患者狂躁发作时出现情绪高涨、精力充沛、言语活动增多甚至冲动攻击行为，抑郁发作时则表现为情绪低落悲观、疲劳迟钝以及言语活动减少［2-3］。既往研究［4］指出无抽搐电休克治疗作为临床治疗BPD的传统方法，可在一定程度上控制患者病情，改善相关症状，但仍有部分患者治疗后疗效不佳。李斌等［5］将丙戊酸钠用于治疗BPD 患者可明显提高治疗效果，降低复发频率。但此药物有效血浓度范围普遍为50～100 mg/L，安全范围较小，同时长期使用对肝脏毒性较大，因此治疗过程中如何选择用药剂量仍为临床争议重点［6］。赵倩倩等［7］与CAMILA 等［8］研究指出，多巴胺（dopamine，DA）、内分泌代谢水平与中枢神经系统以及人类情绪状态密切相关，大部分BPD 患者均存在下丘脑-垂体-甲状腺轴调节功能紊乱，进而导致促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、泌乳素（prolactin，PRL）等多种激素水平异常表达，但极少研究分析丙戊酸钠是否对DA 以及内分泌水平存在影响。基于此本研究将探讨不同剂量丙戊酸钠对BPD 患者肝功能以及血清TSH、PRL 及DA 水平的影响，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年5 月至2022年5 月在武汉市精神卫生中心接受治疗的90 例BPD 患者为研究对象，随机数字表法分为A、B、C 三组，均为30例。A组男16例，女14 例；年龄25～73 岁，平均（50.63±10.12）岁；病程2～10年，平均（4.98±1.62）年；受教育年限9～16年，平均（12.87±2.62）年；存在BPD 家族史7 例，无家族史23 例；住院次数1～4 次，平均（2.57±0.69）次。B 组男15 例，女15 例；年龄27～75 岁，平均（51.94±10.47）岁；病程1～9年，平均（4.23±1.58）年；受教育年限9～15年，平均（12.11±2.32）年；存在BPD家族史6例，无家族史24 例；住院次数0～5 次，平均（2.45±0.71）次。C 组男13例，女17例；年龄26～77岁，平均（52.07±10.11）岁；病程1～11年，平均（4.81±1.70）年；受教育年限8～16年，平均（13.02±2.59）年；存在BPD 家族史8 例，无家族史22 例；住院次数1～5次，平均（2.31±0.62）次。3组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准（编号：202007）。纳入标准：（1）BPD 诊断标准参照《CCMD-3 中国精神障碍分类与诊断标准》［9］；（2）患者均处于躁狂发作状态急性期；（3）年龄≥18 岁；（4）患者及其家属对本次研究知情同意。排除标准：（1）合并心、肝、肾等严重功能障碍；（2）继发性精神障碍；（3）妊娠或哺乳期女性；（4）合并免疫系统或血液系统疾病；（5）入组前1 个月曾服用抗精神类药物；（6）对本次研究药物过敏。剔除标准：（1）主动退出研究；（2）发生严重不良事件。

1.2 方法所有患者均在常规抗躁狂及抗精神药物治疗基础上给予丙戊酸钠片（生产企业：湖南省湘中制药有限公司，国药准字：H43020873）进行治疗，A 组每天10 mg/kg 分2～3 次口服，B 组每天15 mg/kg 分2～3 次口服，C 组每天20 mg/kg 分2～3 次口服。3 组治疗时间均为8 周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效治疗2、4、8 周分别进行治疗效果评估，显效：2 周后杨氏躁狂评定量表（Young Mania Rating Scale，YMRS）或汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评分下降≥ 20%；有效：2 周后YMRS 或HAMD 下降≥ 15%，＜20%；无效：治疗8 周后HAMD＜7 分［10］。

1.3.2 治疗前后YRMS、HAMD、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分YMRS［11］评估躁狂症状严重程度，共11 项，依据每项严重程度计分，总分≤ 5 分为正常，6～12 分轻度狂躁症状，13～19 分中度狂躁症状，20～29 分重度狂躁症状，≥ 30 分极重度狂躁症状；HAMD［12］评估抑郁症状严重程度，共24 项，依据每项严重程度计分，总分≤ 8 分为正常，8～20 分可能抑郁，21～35 分肯定存在抑郁，＞35 分严重抑郁；MoCA［13］评估认知功能，包括视空间、执行能力、记忆、命名、注意力、抽象能力、语言、定向力共8 项内容，总分30 分，≥ 26 分认知功能正常，18～25 分认知功能轻度障碍，10～17 分认知功能中度障碍，＜10 分认知功能重度障碍，若测试者受教育时间≤ 12年，总结果可加1 分。

1.3.3 血药浓度相关指标于用药24 h 后进行首次血药浓度检测，后每隔24 h 检测患者体内血药浓度，并记录达稳态血药浓度谷值时间，采集患者外周静脉血3～5 mL，使用血清离心机（常州金坛良友仪器有限公司，TDL5M）设置转速为2 500 r/min，离心5 min，-70 ℃低温保存后取血清，采用生化分析仪（北京普朗新技术有限公司，PUZS-600A/B）以及酶联免疫吸附法检测血药浓度，试剂盒来自上海纪宁实业有限公司，操作步骤严格按照说明书实施。

1.3.4 治疗前后血清TSH、PRL 及DA 水平治疗前以及治疗8 周后，采集患者晨起空腹静脉血3 mL，常规离心分离血清，检测TSH、PRL 及DA 水平，离心以及检测方法，试剂盒来源同上。

1.3.5 治疗前后肝功能相关指标治疗前以及治疗8 周后，采集患者晨起空腹静脉血3 mL，使用生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST），生化分析仪型号、检测方法以及试剂盒来源同上。

1.3.6 不良反应发生率包括恶心、嗜睡、四肢麻木、皮疹、肝损伤等，其中ALT＞40 U/L 或AST＞40 U/L 则判定为肝损伤［14］。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件处理数据，计量资料采用Shapiro-Wilk 法检验正态性，正态分布资料按均数±标准差表示，多组间行方差齐性检验；计数资料以例（%）表示，组间比较行χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床疗效比较3 组治疗后总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3 组临床疗效比较Tab.1 Comparison of clinical efficacy among the three groups例（%）

2.2 3组治疗前后YRMS、HAMD、MoCA 评分比较治疗前3 组YRMS、HAMD、MoCA 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3 组YRMS、HAMD 评分相较于治疗前均有显著性下降，MoCA明显上升（P＜0.05），但治疗后各组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 3 组治疗前后YRMS、HAMD、MoCA 评分比较Tab.2 Comparison of YRMS，HAMD and MoCA scores of the three groups before and after treatment ±s，分

表2 3 组治疗前后YRMS、HAMD、MoCA 评分比较Tab.2 Comparison of YRMS，HAMD and MoCA scores of the three groups before and after treatment ±s，分

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别A组（n=30）B组（n=30）C组（n=30）F值P值YRMS HAMD MoCA治疗后23.67±4.21*23.84±3.65*24.33±3.96*0.226 0.798治疗前27.45±5.12 26.93±5.45 27.11±5.60 0.072 0.931治疗后13.37±3.24*12.56±3.03*12.12±3.18*1.215 0.302治疗前35.81±5.64 36.23±5.11 36.07±5.35 0.047 0.954治疗后26.17±3.33*25.15±4.57*23.91±4.16*2.339 0.102治疗前15.45±3.67 14.94±3.24 15.12±3.23 0.175 0.840

2.3 3组血药浓度相关指标比较3 组检测次数与平均血药浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），3 组达稳态血药浓度谷值时间比较，差异有统计学意义，A组时间长于B组、C组，B组长于C组（P＜0.05）。见表3。

表3 3 组血药浓度相关指标Tab.3 Indicators related to blood drug concentration in the three groups ±s

表3 3 组血药浓度相关指标Tab.3 Indicators related to blood drug concentration in the three groups ±s

注：与A组比较，*P＜0.05，与B组比较，&P＜0.05

组别A组（n=30）B组（n=30）C组（n=30）F值P值达稳态血药浓度谷值时间（h）84.56±12.33 75.24±10.17*68.52±10.25*&16.198＜0.001平均检测次数（次）3.43±0.45 3.51±0.43 3.39±0.39 0.623 0.539平均血药浓度（mg/L）66.57±11.21 69.45±17.52 72.37±18.26 0.988 0.376

2.4 3组治疗前后血清TSH、PRL 及DA 水平比较治疗后3 组TSH、PRL 及DA 水平相较于治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 3 组治疗前后血清TSH、PRL 及DA 水平比较Tab.4 Comparison of serum TSH，PRL and DA levels in the three groups before and after treatment ±s

表4 3 组治疗前后血清TSH、PRL 及DA 水平比较Tab.4 Comparison of serum TSH，PRL and DA levels in the three groups before and after treatment ±s

组别TSH（mIU/L）治疗前2.23±0.37 2.39±0.31 2.42±0.34 2.694 0.079 A组（n=30）B组（n=30）C组（n=30）F值P值治疗后2.37±0.63 2.51±0.59 2.49±0.61 0.462 0.632 PRL（mIU/L）治疗前223.45±36.54 224.32±37.15 221.67±37.21 0.040 0.961治疗后221.84±35.21 220.69±34.98 223.14±35.66 0.036 0.964 DA（ng/mL）治疗前167.43±51.12 164.98±53.67 166.37±51.58 0.017 0.983治疗后163.37±49.81 159.69±52.18 164.78±52.25 0.078 0.925

2.5 3组治疗前后肝功能相关指标比较治疗前3 组ALT、AST 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3 组ALT、AST 水平相较于治疗前均有显著性上升（P＜0.05），治疗后3 组ALT、AST 水平比较A 组高于B 组、C 组，B 组高于C 组（P＜0.05）。见表5。

表5 3 组治疗前后肝功能相关指标比较Tab.5 Comparison of liver function indexes before and after treatment among the three groups ±s，U/L

表5 3 组治疗前后肝功能相关指标比较Tab.5 Comparison of liver function indexes before and after treatment among the three groups ±s，U/L

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与A组比较，&P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05

组别ALT AST A组（n=30）B组（n=30）C组（n=30）F值P值治疗后39.68±10.57*45.67±11.21*&52.56±11.74* .964＜0.001治疗前23.11±8.03 23.57±7.95 23.46±8.12 0.027 0.974治疗后39.45±10.12*47.79±11.54*&54.21±12.67*.444＜0.001治疗前20.65±8.12 21.04±7.85 20.97±8.03 0.020 0.980

2.6 3组不良反应发生率比较3 组不良反应发生率比较，A 组高于B 组、C 组，B 组高于C 组（P＜0.05）。见表6。

表6 3 组不良反应发生率比较Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions among the three groups 例（%）

3 讨论

BPD 受遗传、中枢神经递质功能异常、内分泌代谢紊乱、负性情绪增加等多种因素影响，因其发作时常伴有冲动以及攻击性行为，且该类患者自杀率较高，已成为严重的社会公共问题［15］。目前多数患者常选择药物治疗，而长期使用抗精神类药物治疗将引发不同程度的认知功能以及运动功能障碍［16］。经研究发现，丙戊酸钠对精神疾病患者的脑神经症状具有一定改善作用，通过缓解负面心理，稳定患者心境达到治疗目的，但此药物将对肝、肾功能造成一定影响，因此在保障治疗效果的同时，如何选择药物剂量为临床关注重点［17］。

本研究，3 组临床疗效差异无统计学意义，且治疗后3 组YRMS、HAMD、MoCA 评分均有明显改善，但无显著差异，表明将小剂量丙戊酸钠亦可有效改善BPD 的临床症状，可有效改善躁狂、抑郁症状，提高认知功能。据刘春河等［18］研究指出，大剂量丙戊酸钠疗效明显优于小剂量，与本研究结果存在一定差异，分析是因服用丙戊酸钠后的疗效与患者体内血药浓度关系密切，而受个体化差异影响，用药后达稳态血药浓度谷值时间不同，血药浓度亦发生相应变化，进而影响最终疗效结果，因此治疗过程中需严密监测所有患者血药浓度，及时调整治疗剂量。本研究发现大剂量组达稳态血药浓度谷值时间所需时间最短，但3 组患者平均血药浓度无明显差异，均在50～100 mg/L 的安全范围内，再次印证小剂量丙戊酸钠治疗BPD 患者的有效性。

既往研究［19］发现大部分BPD 患者躁狂急性发作期时TSH、PRL 与DA 水平明显呈现异常高表达状态，而抑郁发作期出现显著降低。下丘脑-垂体-性腺轴调节功能状态异常导致中枢神经内分泌机制受损，进而阻碍机体正常代谢；另一方面当以上水平异常升高将促使中枢神经系统兴奋性增加，从而引发冲动攻击行为，因此维持神经内分泌系统稳定是减少复发次数的关键［20］。本研究发现治疗后3 组TSH、PRL 及DA 水平相较于治疗前差异无统计学意义，提示丙戊酸钠对BPD 患者血清TSH、PRL 及DA 水平无明显影响，小剂量丙戊酸钠亦可发挥稳定中枢神经递质功能的作用。

既往多项研究指出丙戊酸钠可通过破坏肝细胞，增加患者体内肝酶含量，同时氧化应激反应对线粒体造成损伤，增加自由基进而释放AST，引发肝功能异常，因此治疗时需定期检测肝功能各项指标，预防肝损伤［21］。分析用药安全性发现，治疗后3组ALT、AST水平相较于治疗前均有所上升，但小剂量组上升幅度更小，另3 组患者中小剂量组不良反应发生率更低，而中剂量组与大剂量组的主要不良反应表现为肝损伤，表明小剂量使用丙戊酸钠对肝功能的影响更小，安全性高。马虹英等［22］研究指出小剂量丙戊酸钠可有效降低药物对癫痫患者肝脏功能的影响，与本研究结果相互印证。

综上所述，丙戊酸钠可有效治疗BPD 患者，缓解狂躁或抑郁程度，对TSH、PRL 及DA 水平无明显影响，其中小剂量丙戊酸钠在保证治疗效果的同时对肝功能的影响较小，且不良反应少，安全性高，临床应用价值更高。本次研究为短期观察且纳入样本较少，结果可能存在一定偏差，以期后续扩大样本数量，延长随访时间，进一步探讨丙戊酸钠对BPD 患者长期预后的影响。

【Author contributions】LIU Yanlin and LI Hui were reponse for designing and conducting experiments and analyzing data.ZHOU Xiaoliang and LIU Yanlin wrote and revised the article.All authors read and approved the final manuscript submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.