成人重度抑郁症脑白质微结构的DTI的研究

窦松涛 臧 晨 侯效芳,*

1.宜宾市兴文县中医院放射科 (四川 宜宾 644400)

2.驻马店市第二人民医院医学影像科 (河南 驻马店 463000)

重度抑郁症(MDD)是一种严重的精神疾病，以情绪低落和快感缺乏为特征，持续2周以上。除了严重的身心痛苦外，重度抑郁症还会导致认知和社会功能下降，并常伴有食欲和/或睡眠紊乱等一系列植物性症状。重度抑郁症每年影响全球约6%的成年人[1]，是慢性疾病负担的第二大诱因，如糖尿病、心脏病和中风[2]，它还可能导致自杀。据估计，高达50%的自杀发生在抑郁症患者身上，而重度抑郁症患者的自杀风险是一般人群的20倍[3]。研究重度抑郁症的神经机制，对我们认识和治疗重度抑郁症具有重要意义。

大脑组织可分为灰质和白质，灰质由神经元胞体组成，是中枢神经系统的基本计算单位，而白质由轴突组成，连接附近不同区域，通过将不同的计算单位结合到神经网络中，形成了复杂认知活动的基础[4]。对重度抑郁症神经基础的研究大多与灰质的形状或功能有关。例如，之前的研究表明，患有MDD的人在与认知控制有关的背侧前额叶皮质、与情绪调节有关的膝下扣带回皮质以及与情景记忆形成有关的海马体都出现了异常[5]。然而，事实上，复杂的认知和情绪功能涉及多个脑区，以网络的形式存在，因此有必要研究脑白质在MDD中连接不同脑区的作用。弥散张量成像(DTI)是目前应用最广泛的脑白质研究技术，它利用分数各向异性等优先扩散方法来量化脑白质纤维的微观结构完整性[6]。先前已经有一些DTI研究对MDD[7-8]的白质特性进行了研究，但仍存在一定的局限性。首先，由于DTI图像配准往往依赖于T1加权图像的仿射变换，而T1加权图像主要面向灰质，因此白质区域存在失真问题，可能影响配准的准确性。此外，MDD的疾病过程是一个动态的过程，在疾病的发展过程中，白质可能并不稳定。然而，关于重度抑郁症的时间进程与白质改变的相关性研究较少。

基于轨迹的空间统计(TΒSS)是一种基于DTI的分析方法，它通过将白质配准到白质骨架来减少配准失真[9]，这有利于获得更稳定的MDD[10]白质标记物。Koshiyama等人使用TΒSS观察了398名MDD患者的脑白质，并调查了与病程的相关性[11]。Wise等人的Meta分析显示，抑郁症患者胼胝体膝部各向异性分数显著降低[12]。在本研究中，我们尝试基于DTI数据并使用TΒSS方法来描述MDD患者白质微结构的异常，并发现这些异常与中国人群MDD的疾病进展之间的潜在关联，从而为研究和治疗重度抑郁症的白质连接提供了新的思路。考虑到之前灰质和白质研究的结果，我们希望能发现与额叶和海马体相关的脑白质异常。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究招募了30例诊断为重度抑郁症的患者。排除标准如下:有神经系统疾病史、智力残疾史、其他躯体疾病史或其他疾病共病史，其他精神障碍，怀孕或哺乳，头部创伤导致失去意识。对照组招募了31名年龄和性别匹配的健康参与者，健康对照组没有精神疾病史或严重的身体疾病史，也没有精神疾病家族史。

MDD是根据DSM-5标准诊断的。所有患者都是在抑郁症发作期间招募的，抑郁症发作是由两名专业和经验丰富的精神科医生诊断的。服用药物的患者在一个稳定的剂量至少6周或不服用药物至少4周。

1.2 数据采集与处理所有影像资料均采用西门子 Magnetom Amira1.5T磁共振标准头线圈扫描获取。采用自旋回波平面成像序列采集DTI数据，扫描参数为：32个扩散方向，b=1000s/mm2，TR 13000ms，TE 86.1ms，翻转角度180°，47个相邻轴向切片，3mm厚度，无间隙，成像矩阵128×128，视野256×256mm2。

为探讨MDD患者脑白质结构扩散特征的改变，采用Windows软件FMRIΒ Software Library(FSL)。首先，利用FSL中的脑提取工具算法从DTI数据中去除非脑组织；然后，通过梯度图像与基线b=0图像之间的仿射变换进行头部运动和涡流校正。然后利用FSL中的dtifit工具计算扩散张量，得到各向异性分数、平均扩散系数、轴向扩散系数和径向扩散系数图。由于各向异性分数是DTI研究中最广泛使用的，并被用作TΒSS研究的惯用指标[13-14]，我们在本研究中选择各向异性分数进行后续研究。所有患者的各向异性分数图谱均与蒙特利尔神经成像研究所(MNI152)模板空间[15]对齐，使用非线性配准工具FNIRT。

使用TΒSS pipeles9 (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/TΒSS)对MDD和健康对照组之间的各向异性分数图进行体素方面的统计分析。所有患者的MNI空间分数各向异性图谱用于生成平均各向异性分数图谱。然后，将所有患者的各向异性分数图谱投影到由平均各向异性分数图谱导出的脑组织框架各向异性分数图上，其阈值为0.2。

1.3 统计分析对于连续变量，采用双样本t检验来检验MDD与对照组的组间差异。采用χ2检验检验性别比例的组间差异。双样本t检验用于检测重度抑郁症组和健康对照组体素水平的分数各向异性差异。脑组织内DTI特征的体素比较是通过5000例基于排列的非参数检验进行的，年龄和性别被视为干扰协变量。在调整多次比较后，使用FSL随机数中的无阈值聚类增强(TFCE)方法，将统计学意义设置为P<0.05[16]。TFCE结合置换检验被证明是各种策略中重现性最强的交叉样本，这对于提高小样本神经影像学研究的可信度非常合适。为了避免噪声，只保留体素数>300的组。报告了各组的峰值点的值和坐标。为了测试MDD相关的脑白质异常是否与重度抑郁症的病程显著相关，我们使用线性回归模型来检查在重度抑郁症中表现出显著异常的白质束的平均各向异性分数值与自我报告的病程(按月计算)之间的关系。30例MDD患者中共19名参与者(男性7名，年龄35.2±7.86岁，病程37.72±47.69周)报告了确切的病程。基于R版本4.1.0(R Foundation for Statistical Computing)内置软件包psych(https://statisticsglobe.com/psych-r-package)中的lm函数为自变量，年龄、性别、体质量指数为协变量，病程为因变量，进行线性回归分析。该模型为每个自变量提供了β值及其对应的t值和P值，这些值是基于单样本t检验生成的，以检测β是否显著大于或小于0。在回归分析中，进行了多次比较校正(家系误差法，N=3个聚类)。

2 结 果

MDD组平均年龄(±标准差)为35.67±9.47岁，女性占56.67%(男性13人，女性17人)。健康对照组平均年龄(±标准差)为36.53±9.21岁，女性占58.1%(男性13人，女性18人)。两组患者年龄、性别差异无统计学意义(P<0.05)。重度抑郁症组平均病程(±标准差)为35.55±47.81周，平均体重指数(±标准差)为22.63±2.82 kg/m2。参与者特征如表1所示。

表1 受试者基本信息

如表2和图1所示，我们发现三个通过基于TFCE的排列检验的聚类，其中簇1主要覆盖胼胝体和部分膝部(峰值t=3.71,P=0.0442)，簇2覆盖胼胝体膝及右侧前辐射冠部分(t=3.88,P=0.0318)，簇3主要覆盖右侧上、后辐射冠及右侧丘脑后辐射(t=5.07,P=0.0102)。

图1A-图1B 健康对照组与重度抑郁组分数各向异性(FA)组间差异的t值图。仅保留通过排序检验的体素(P<0.05)。图1B 健康对照组与重度抑郁组之间有显著分数各 向异性(FA)差异的三个集群。Cluster 1主要覆盖体胼胝体和部分膝胼胝体，Cluster 2覆盖膝胼胝体和右侧前辐射冠，Cluster 3主要覆盖右侧上、后 辐射冠和右侧丘脑后辐射冠。图2 聚类3与病程回归分析。每个散点代表一个被试，横轴代表聚类3的分数各向异性(FA)值，纵轴代表以月为单位测量的病程，拟合线基于线性回归。该结果经多 次比较修正(Family-Wise Error/FEW方法，P=0.0131<0.05/3)。

表2 重度抑郁患者与健康对照(HC>MDD)的脑区存在各向异性分数(FA)差异

在脑白质各向异性分数与病程相关性分析中，我们发现组3各向异性分数与病程呈显著负相关(β=-1455.33，t=-2.873,P=0.0131，<0.05/3)；即组3的各向异性分数越低，MDD持续时间越长。其他两组的各向异性分数与病程无显著相关性(表3和图2)。

表3 MDD患者不同类型分数各向异性(FA)与病程的关系

3 讨 论

在本研究中，我们使用TΒSS- DTI分析技术，研究成年MDD患者与健康对照组相比白质纤维的微观结构变化，以及这些变化与病程的关系。我们发现MDD患者的分数各向异性有所降低，这与Wise等人的META分析结果一致[12]。结果表明，与健康个体相比，胼胝体膝部和体部、放射冠和丘脑辐射的微结构完整性受损。

我们的研究结果表明，重度抑郁症患者的胼胝体微结构完整性受损，尤其是在胼胝体前部(膝部)和中部(体部)。ENIGMA重度抑郁症联合研究发现与我们的结果一致，重度抑郁症在胼胝体和放射冠中表现出最大的差异[17]。胼胝体膝部和体部主要连接双侧大脑前侧区(特别是前额叶和顶叶)，并被认为参与了这些脑区半球间抑制[18-19]。前额叶与认知、情绪等高级功能有关[20-22]，它与顶叶一起组成额顶网络，在执行控制和情绪调节中发挥重要作用[23-24]，而这两项在MDD患者中均表现为功能障碍。根据先前的脑电图研究，右额叶皮层与消极影响/回避动机有关，而左额叶皮层与积极影响/接近动机有关[25-26]。因此，胼胝体膝部和体部微观结构完整性的降低可能提示左侧额叶无法有效抑制右侧额叶，从而导致情绪失衡，负性情绪占主导地位。先前的一些研究已经报道了病程增加和各向异性分数降低之间的联系，特别是在胼胝体[27-28]。然而，在我们的研究中，除了胼胝体外，我们还发现MDD患者的前、上辐射冠和丘脑后辐射的白质各向异性分数降低。放射冠和丘脑辐射都是边缘-丘脑皮层回路的一部分，在情绪调节中起重要作用[29–31]。前、上辐射冠连接内囊和皮层[32]，这些束的各向异性分数降低，可能意味着额顶叶皮层对皮层下区域的控制功能受到影响。一项大型的、跨站DTI研究报道了重度抑郁症患者放射冠的各向异性分数的降低，在成年患者[33]、老年重度抑郁症患者[34-35]和创伤后应激障碍的退伍军人中也观察到放射冠各向异性分数的降低。此前一项双相抑郁症的研究发现，病程对处理速度、言语记忆和视觉记忆的影响是由双侧放射冠和胼胝体膝部的各向异性分数值介导的。丘脑后辐射将丘脑尾部与枕叶/顶叶连接起来[36]，而且丘脑后辐射的各向异性分数降低在先前的MDD研究中也有报道。根据丘脑在动机回路和情绪处理中的作用，丘脑辐射功能障碍可能与MDD患者的动机缺陷或面部识别障碍有关。

除了MDD与健康对照组的差异外，本研究还发现MDD患者前、上放射冠的各向异性分数随病程的增加而降低。在之前的研究中已经报道了病程和各向异性分数之间的负相关，并认为它反映了与慢性心理压力相关的炎症因子对少突胶质细胞的破坏[37-38]，各向异性分数的降低也可能是与抑郁症相关的昼夜节律紊乱的结果。例如失眠是抑郁症的一种常见症状，以前的研究已经发现失眠也会导致白质分数各向异性的降低[39]。此外，各向异性分数的降低也可能是抗抑郁药物作用的结果。这些问题需要在今后的研究中进一步探讨。

病程增加的累积效应可能表明重度抑郁症的白质状况持续恶化。尽管老龄化伴随着各向异性分数水平的下降[40]，但考虑到我们在分析中控制了年龄作为协变量，我们认为这种下降是病程本身的影响。然而，目前的研究不能排除抗抑郁药物影响结果的可能性[41]，这仍然需要进一步探索。此外，我们研究中的一些局限性必须加以解决，身体质量指数信息(ΒMI)仅收集在患者组，而患者的汉密尔顿抑郁评分和目前的药物信息，以及所有参与者的教育水平，我们未能进行全面收集。在未来的研究中，这些变量应该被认为是线性回归的协变量。本次精神病学神经影像学研究的另一个局限是样本量相对较小。

总之，我们使用DTI分析技术来研究成年重度抑郁症患者与健康对照者相比白质纤维微观结构的变化，以及这些变化与病程之间的关系。我们发现，与健康个体相比，重度抑郁症患者在胼胝体的膝部和体部、放射冠和丘脑辐射中表现出各向异性分数的降低，表明其显微结构的完整性受损，髓鞘化程度较低，且右上/前放射冠和丘脑后辐射各向异性分数越低，病程越长。我们的研究结果表明，MDD可能与关键纤维束的显微结构损伤有关，这为理解和治疗MDD提供了新的思路。