非小细胞肺癌软脑膜转移的临床特征及磁共振影像分析＊

闻 敏 方申存 李 红 谢 青,*

1.南京医科大学附属脑科医院(南京市胸科医院)放射科 (江苏 南京 210029)

2.南京医科大学附属脑科医院(南京市胸科医院)呼吸内科 (江苏 南京 210029)

软脑膜转移(leptomeningeal metastases，LM)是晚期实体器官恶性肿瘤的一种毁灭性并发症。据研究，实体肿瘤合并LM者以肺癌、乳腺癌及黑色素瘤较常见，其中非小细胞肺癌合并LM最常见，尤以肺腺癌居多(3.8%)。如果不治疗，估计总生存期(OS)为4-6周。由于单次脑脊液细胞学检查的灵敏度仅为50-65%，根据欧洲神经肿瘤协会欧洲医学肿瘤学会(EANO-ESMO)的分类，对比增强磁共振成像结合典型的神经系统表现可以确定可能的LM的诊断，对比磁共振成像(MRI)是识别软脑膜转移的最推荐的成像工具。因此，本文研究非小细胞肺癌软脑膜转移的临床特征、磁共振表现，旨在早期识别LM。

1 资料和方法

1.1 一般资料回顾性收集2022年1月至2023年4月在南京市胸科医院住院诊治的非小细胞肺癌伴软脑膜转移患者的临床及MRI资料。临床资料从医院电子病历系统获取，MRI资料从医学影像传输与存储系统(PACS)获取。实验室检查包括：血液及脑脊液肿瘤标志物，脑脊液常规、生化及细胞学检测。

病例纳入标准：经手术或穿刺活检病理证实的非小细胞肺癌患者；临床上有新近出现的神经系统症状及体征；典型的增强MRI影像学表现；经脑脊液细胞学发现肿瘤细胞。凡具备前两项加上第三或第四项，或同时满足以上四项即可入选。病例排除标准：合并其他部位恶性肿瘤；合并中枢系统感染性疾病；患者资料不全。

1.2 MRI检查采用德国西门子Verio 3.0T超导MRI扫描仪。经肘静脉按照0.1mmol/kg剂量推注钆双胺注射液(欧乃影)，采集T1WI矢状面、冠状面、轴面增强图像。头颅增强扫描：选用头颅线圈，扫描视野(FOV)230×230mm，矩阵256×256，层厚5.0mm，层间距1.0mm，T1WI，TE 2.5ms TR；250ms，全脊柱增强扫描：矢状面层厚3mm，无间隔扫描，FOV240×240mm，矩阵320×256，轴面层厚3mm，无间隔扫描，FOV180×180mm，矩阵256×256。视神经平扫＋增强：平扫包括轴面、斜矢状面及冠状面，层厚3mm，层间距＜0.5mm，FOV180×180，增强按照常规剂量静脉注射后采集T1WI轴面、斜矢状面及冠状面图像。

1.3 图像分析由两名影像诊断医师(一名主任医师，一名具有8年影像诊断经验的医师)对MRI图像进行回顾性分析，评价脑膜转移的MRI特征，并达成共识。主要包括：⑴脑膜转移MRI类型；⑵累及幕上或/及幕下；⑶累及的脑叶；⑷是否合并脑实质转移；⑸有无硬脑膜受累；⑹有无脑积水(侧脑室扩张)；⑺有无室管膜或脊膜的转移；⑻有无视神经累及；⑼有无脑白质变性。根据EANO-ESMO临床实践指南[1]对脑膜癌转移影像学特点进行分类：(A型)线样强化；(Β型)结节样强化；(C型)线样及结节样强化均有；(D型)两者均无，或除了可能的脑积水外，没有脑膜转移的神经影像证据。

1.4 病理及生化指标患者进行过至少一次的腰椎穿刺术或Ommaya囊内抽液，并进行脑脊液常规、生化、肿瘤标记物及细胞学检查。由一名病理科副主任医师分析脑脊液病理结果。脑脊液及血液肿瘤标志物均按全自动电化学发光免分析仪标准程序检测。

2 结 果

2.1 一般临床资料依据纳入及排除标准，筛选出符合本研究的76名患者，男性29例，女性47例，年龄31-76岁，中位年龄58岁，平均年龄57岁。除临床症状外，患者的一般基线资料如表1。所有患者从诊断肺癌到确诊脑膜癌病的平均时间为35个月，中位时间为24个月(范围0-180个月)。其中71例患者进行了肿瘤基因检测，EGFR突变者61例。64例患者放置了Ommaya囊行侧脑室化疗，15例患者行脑室腹腔分流术，9例患者行全颅放疗。

表1 本研究所纳入患者的一般基线资料

表2 LM的MRI增强特点

2.2 临床特征依据肿瘤累及部位，临床表现主要分为三大类：脑部症状(头痛、恶心呕吐、意识障碍、癫痫、认证障碍、步态异常、肢体无力等)、颅神经症状(复视、视力下降、失明、听力障碍、面肌麻痹及吞咽困难等)及脊髓及脊神经症状(乏力、二便障碍、腰腿痛等)。76例均出现脑部受累症状，21例表现为颅神经受损症状，27例表现为脊髓及脊神经根刺激或受损症状，单一症状(三大类临床表现之一)39例，多发症状(三大类临床表现占比≥2个)37例。7例患者以LM为首发症状就诊，而既往无肿瘤病史。临床表现如图1。

2.3 MRI影像表现76例患者住院均进行了MRI头颅增强检查，MRI阴性的有15例，阳性的有61例，单纯累及幕上的有17例，单纯累及幕下的有6例，幕上幕下均累及的有38例，小脑和枕叶表面最常受累(48例)，脑桥和脑室周围受累少见。其中，61例患者显示脑膜强化，软脑膜强化61例，硬脑膜强化1例，4例患者行全脊柱增强扫描，均显示脊膜强化，这些强化表现为线样强化、结节样强化或线样及结节样强化。39例患者提示脑室扩张、脑积水，32例患者存在脑实质转移灶，27例显示脑白质变性，4例患者存在视神经浸润，另外有1例显示有颅内静脉窦异常，表现为横窦及上矢状窦管腔局部狭窄、显影不良或未显影。依据EANOESMO临床实践指南[1]MRI转移类型分型：A型23例，Β型8例，C型30例，D型15例。软脑膜转移影像学特征如图2所示。

图2A-图2F LM的MRI相关表现；图2A脑膜转移典型强化特征：沿双侧大脑半球及小脑半球软脑膜面弥漫性线样强化。图2B脊 膜边缘线样强化图。图2C马尾末端的结节、条样强化灶。图2D脑室管膜面的线条样强化。图2E视神经浸润：视神 经鞘膜的线样强化图。图2F静脉窦血栓：右侧横窦内不规则充盈缺损。图3 LM脑脊液转移性癌细胞病理图；腺癌细胞核呈圆形或椭圆形，核偏位，核膜不规则，核仁明显，胞质中含有大小不等的 空泡，常排列成梅花状，腺腔样结构(x200)。

2.4 血液及脑脊液分析76例患者中75例有血液肿瘤指标结果，3例患者血液肿瘤指标正常，CEA增高者56例(74.7%)，NSE增高者8例(10.7%)，CYFRA21-1增高者25例(33.3%)，AFP增高者5例(6.7%)，CA125增高者28例(37.3%)，CA19-9增高者14例(18.7%)，SCC增高者10例(13.3%)，ProGRP增高者3例(4.0%)；76例患者中有10例未进行腰椎穿刺术，其余66例患者均进行过至少一次的腰椎穿刺术或Ommaya囊内抽液，66例患者脑脊液中均可见转移性癌细胞，病理图如图3。56例患者有脑脊液肿瘤标志物结果，NSE升高者14例(25.0%)，CYFRA21-1升高者26例(46.4%)，CEA升高者37例(66.1%)。58例患者有脑脊液生化结果，20例患者的CSF显示蛋白水平升高(34.5%)，26例患者显示葡萄糖水平降低(44.8%)，4例患者显示葡萄糖水平升高(其中有3例患者伴糖尿病)，27例患者显示氯化物水平降低(46.6%)。59例患者有脑脊液常规结果，56例患者白细胞计数升高(94.9%)。脑脊液常规如表3所示。

表3 脑脊液相关实验室指标(指标全的共56例)

2.5 诊断收集的76例脑膜转移患者中，15例患者仅通过细胞学诊断，10例患者仅通过影像学诊断，51例患者通过细胞学及影像学联合诊断。

3 讨 论

3.1 概述LM几乎可以发生于任何实体器官恶性肿瘤，但乳腺癌、肺癌、胃肠道癌和黑色素瘤占大多数[2-3]。尸检显示实体瘤LM的发病率为20%或更多，提示LM可能经常会被漏诊[4-6]。在未经分子选择的NSCLC患者中，LM的发病率为3.4%，在ALK重排和EGFR突变亚组中更高[7-8]。三分之一的患者伴有脑转移[9]。NSCLC合并LM患者的中位总生存时间为3.6-11个月[9-10]，这主要与新型治疗方法的应用有关[11]。

恶性肿瘤细胞侵入软脑膜系统被认为是通过多种途径发生的，包括从脑实质直接种植、血型播散(尤其是血液系统肿瘤)以及硬脑膜、骨和神经内膜/周围神经的侵犯[12]。关于LM的发病机制，有相关研究认为其转移过程可能与C3信号转导有关[13]，又或者与EGFR信号通路有关[9,13-14]。LM临床表现缺乏特异性，常隐匿起病，也可突然发病，这可能是临床早期诊断困难和误诊的主要原因。LM因累及的部位不同，临床表现也不尽相同，患者可以具备一个或多个临床症状。在我们的研究中，76例患者均出现脑部症状，这是启动脑膜转移检查的重要原因。头痛伴恶心呕吐最常见(42/76例,55%)，是颅内压增高的常见临床症状，头痛常逐渐出现，并随病情进展而加重，且头痛多位于枕部，Ommaya囊植入释放脑脊液及侧脑室化疗后头痛症状明显减轻。刘伟东的一项研究表明患者首发症状个数与影像学表现显著相关，即当患者具有两个或以上临床症状时更容易在MRI发现脑(脊)膜强化证据[15]。本研究中，临床症状出现的个数与脑膜强化无显著相关性，可能与本院临床医生对脑膜转移的敏感性较高，MRI检查启动早有关。

脑脊液常规包括细胞计数测定及生化分析。相关研究表明，90%以上患者脑脊液常规提示异常，表现为不同程度的颅内压升高、蛋白含量升高，葡萄糖及氯化物水平的降低[2]，本研究中，脑脊液蛋白含量升高占34.5%，白细胞计数升高占49.9%，葡萄糖水平降低占44.8%，氯化物水平降低占46.6%，与前人研究结果相一致。主要机制为肿瘤细胞浸润脑膜及肿瘤代谢产物的刺激，血脑屏障的破坏及血管通透性增加，从而导致白细胞数和蛋白质的增多，肿瘤细胞加速糖酵解并阻止血液中葡萄糖通过血脑屏障，从而使脑脊液葡萄糖含量降低[16]。脑脊液的常规和生化与脑膜感染性病变非常类似，所以诊断的同时还需要与其他中枢神经系统疾病相鉴别。

本研究通过对脑脊液肿瘤标志物的分析，80.4%的患者均有不同程度的异常，主要表现为CEA、NSE及CYFRA21-1的异常升高。脑脊液中肿瘤标志物的异常主要有两方面的作用，一是因为血脑屏障的破坏，血清中的肿瘤标志物扩散入脑脊液中，二是颅内的肿瘤细胞产生并释放入脑脊液中。本研究中，32例患者脑脊液肿瘤标志物浓度高于血清，可能提示脑脊液中肿瘤标志物的升高与鞘内合成有关。林永娟[17]等人的一项研究表明，LM患者脑脊液中CEA、NSE及CYFRA21-1水平高于血清，且检出率与血清差异无统计学意义，CYFRA21-1敏感性最高(88.2%)，CEA特异性最好(92.3%)。Wang P[18]等的研究发现脑脊液中与原发肿瘤相关的特异性肿瘤标志物升高，尤其是明显高于血清中的水平时，对LM的诊断有重要的参考价值。血清和脑脊液中肿瘤标志物同时升高比较常见，说明LM多为肿瘤晚期进展的表现，机体肿瘤负荷高、肿瘤代谢活跃。

3.2 MRI表现LM在MRI平扫上阳性征象不多见，主要表现为脑沟变浅及消失、侧脑室扩大、脑积水等间接征象[19]。由于癌细胞在蛛网膜下腔呈弥漫性浸润，转移到脑膜后可引起局部炎症反应，影响脑脊液循环，导致正常脑脊液通过蛛网膜颗粒流出受阻，引起颅高压症状，脑室系统可轻中度扩大[20]。由于MRI平扫常不能发现脑膜病变的存在而容易出现漏诊，通过MRI增强检查可以发现脑膜的改变，因而增强MRI作为诊断LM的首选影像学检查方法具有突出的临床价值，在其诊断、疗效评价及后续随访中发挥了重要作用。有研究表明，MRI增强扫描对LM的敏感性为70-87%，特异性为75-94%。LM患者MRI增强典型表现为沿脑沟、颅神经和脊神经根的局灶性或弥漫性线状或结节状强化，病灶往往沿大脑凸面、小脑叶、基底池和脑室室管膜出现[21]，此外还可有脊髓鞘膜的强化和腰骶部神经根的增粗。约20%-30%的脑膜转移患者在诊断时MRI正常。本组LM病变分布见表2，在MRI阳性组成像中，幕上、幕下多脑叶受累常见，小脑和枕叶表面最常受累，其次是颞叶、额叶和顶叶，脊髓表面、脑桥、马尾和脑室周围受累相对少见，因为脑脊液循环在脑室及脑沟、池内，由于重力作用，使得肿瘤细胞易聚集于较低的位置，从而小脑及枕叶较多受累。MRI阳性组并发脑积水发生率高于MRI阴性组(33/61 vs 4/15)，可能是因为肿瘤细胞在软脑膜表面聚集，阻碍了脑脊液的流动，导致交通性脑积水。发生脑转移瘤患者合并脑膜转移的几率比无脑实质转移的患者的高，可能由于脑实质转移瘤的肿瘤细胞脱落，通过脑脊液循环进一步种植至脑膜表面。本组病例中还发现一例合并静脉窦血栓患者，可能的原因由于化疗药物导致了血液的高凝状态以及对血管壁的损伤，从而导致了血栓的形成。Ko及其同事进行了一项回顾性研究，研究了283例NSCLC合并LM患者的MRI表现，并报道在死于CNS原因的LM患者中，阳性MRI表现比阴性影像学表现提示更重的疾病负担。

LM的诊断基于神经系统检查、脑脊液分析和影像学表现。脑脊液细胞学阳性被认为是诊断LM的金标准，但可能需要多次脑脊液采样。据报道初次脑脊液分析的灵敏度低至50%。与第一次CSF分析的灵敏度相比，第二次CSF分析可将灵敏度提高至75%和85%[22]。液体活检等新兴诊断技术可为LM的诊断和监测提供有用的信息。LM是晚期疾病的严重并发症，治疗目的是姑息性的，包括改善神经症状、提高生活质量和延长生存期。该病目前尚无标准治疗方法，现阶段的治疗方法包括全身化疗、分子靶向治疗、鞘内化疗和局部放疗。尽管鞘内化疗对于非小细胞肺癌软脑膜转移患者是一种相当有效的治疗方法，但尚未确定最佳的药物、剂量和方案。LM患者的总体预后较差，如果不进行治疗，许多患者的预期寿命为确诊后4-8周，通过治疗，根据患者对治疗的反应和潜在的肿瘤组织学，这一时间可延长至约2-6个月[1,23-25]。随着现代新药物的开发和应用，肺癌患者伴LM的生存期不断改善。

我们的研究具有一定的局限性，首先，这是一项回顾性队列研究，虽然患者均进行了头颅MRI增强，但并非所有患者均采用脊柱MRI增强进行检查，导致对脊髓神经根的评估不完整；其次，由于样本量较少，神经影像学结果无法进一步分层，如根据模式和严重程度分层，未来仍需大样本的前瞻性研究(数据积累或多中心合作)来进行相关研究；再次本研究纳入的患者可能由于一些样本是来自脑室液，而不是腰椎穿刺液，由于脑室液和腰椎液的正常值不同，可能对统计结果造成些误差。

总之，LM的临床表现多样，生理生化及影像表现具一定特征，研究LM的影像学表现与临床特征有助于更好地理解LM的临床病程，有助于早期诊断，尽早的进行精准治疗，提高患者生存期。