贝达喹啉联合背景方案治疗耐药肺结核的疗效*

冯治宇 邝浩斌 汪敏 张宏 袁园 黄显林

（1 广东省广州市胸科医院 广州 510095；2 广东省广州市结核病研究重点实验室 广州 510095）

肺结核是一种呼吸系统传染病，该病发病率较高，根据世界卫生组织的流行病学调查显示，截至2017 年全球范围内的结核病潜伏感染人均约占全世界总人口的23%[1]。而根据我国肺结核报告数据显示，我国肺结核发病率虽有所下降，但截至2019年仍有55.6/10 万人[2]。早期肺结核可无明显症状，可出现咳嗽、咳痰≥2 周，痰中带血或咯血为主要表现。根据耐药状况可分为非耐药肺结核与耐药肺结核，而其中耐药性肺结核具有治疗难度大、疗程长、不良反应多等特点，总体治愈率相对较低[3]。因此，完善对耐药肺结核的治疗方案、提高对该病的治疗效果是目前临床亟待解决的问题。贝达喹啉为二芳基喹啉类抗结核分枝杆菌药物，近年来在耐多药结核病的治疗中显示出良好的应用前景[4]。随着临床对耐药肺结核的研究不断深入，多研究表明贝达喹啉联合耐药肺结核的基础治疗方案可提高治疗效果[5]。鉴于此，本研究探讨贝达喹啉联合背景方案治疗耐药肺结核疗效的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选择2022 年1 月至2023年1 月广东省广州市胸科医院收治的159 例耐药肺结核患者，按随机对照原则分组。对照组80 例，男47 例，女33 例；年龄18～70 岁，平均（33.28±5.17）岁；类型：利福平耐药肺结核（RR-TB）18 例，耐多药肺结核（MDR）39 例，准广泛耐药肺结核（P-XDR）18例，广泛耐药肺结核（XDR-TB）5 例。研究组79 例，男44 例，女35 例；年龄17～70 岁，平均（33.39±5.62）岁；类型：RR-TB 9 例，MDR 33 例，P-XDR 31例，XDR-TB 6 例。两组一般资料比较均衡性良好（P＞0.05）。本研究已获广东省广州市胸科医院医学伦理委员会批准[胸医伦理（2023）68 号）]。

1.2 入选标准 （1）纳入标准：符合《肺结核诊断标准（WS288-2017）》[6]中相关诊断标准，且经涂片检验、实验室等检查确诊；对本研究使用药物无过敏；知情同意；年龄15～70 岁。（2）排除标准：合并多脏器功能不全者；合并恶性肿瘤者；合并心血管疾病者；合并免疫系统疾病者；妊娠或哺乳期妇女；依从性不佳者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 背景药物选择包括：利奈唑胺片（国药准字H20193189）0.6 g 口服，2 次/d，连续治疗10～14 d；环丝氨酸胶囊（国药准字H20130063）0.5 g口服，2 次/d；对氨基水杨酸钠肠溶片（国药准字H41022433）2 g 口服，4 次/d；对氨基水杨酸异烟肼片（国药准字H20058553）0.3 g，1 次/d；盐酸乙胺丁醇片（国药准字H44020758）按照体质量15 mg/kg，1次/d；硫酸阿米卡星注射液（国药准字H37024043）静脉注射7.5 mg/kg，12 h/次；左氧氟沙星片（国药准字H20203307）0.5 g 口服，1 次/d，疗程7 d；盐酸莫西沙星片（国药准字H20183246）0.4 g 口服，1 次/d，疗程7 d；氯法齐明软胶囊（国药准字H32021093）50 mg 口服，1 次/d；吡嗪酰胺片（国药准字H21022354）15 mg/30 kg 口服，1 次/d；异烟肼片（国药准字H50020124）5 mg/kg 口服，1 次/d。

1.3.2 研究组 在背景药物方案上联合贝达喹啉治疗，给予富马酸贝达喹啉片（注册证号H20171366）治疗，用法用量：400 mg 口服，1 次/d，服用2 周；之后剂量减少至200 mg/次，口服，3 次/周，服用间隔48 h 以上，用药22 周。

1.4 观察指标 （1）疗效。病灶吸收率：行X 线或CT 检查，观察肺结核感染灶的吸收面积情况，显吸为感染灶吸收面积≥原病灶的1/2；吸收为感染灶吸收面积＜原病灶1/2；未吸收为感染病灶未见明显变化甚至扩大。病灶吸收率=（显吸例数+吸收例数）/总例数×100%。痰菌转阴率：经细菌学检查痰抗酸染色、痰结核细菌培养为阴性。空洞闭合率：闭合为空洞完全闭合；缩小为空洞缩小≥原空洞直径的1/2；不变为空洞缩小＜原空洞直径的1/2；增大为空洞增大＞原空洞直径的1/2。空洞闭合率=（闭合例数+缩小例数）/总例数×100%。（2）肝功能指标[丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）]。（3）心电图QTc 变化。采用心电图监测仪在治疗前及治疗后监测两组QTcF 值，并检测同时间心率变化。（4）不良反应。统计两组QT 间期延长、转氨酶升高、白细胞减少、胃肠道反应等。其中QT 间期延长为＞450 ms 或较基线增加＞60 ms；丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶＞40 U/L 为转氨酶升高；白细胞数目＜3 500 个/μl 为白细胞减少；胃肠道反应包括恶心呕吐、食欲减退等。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件分析处理数，肝功能指标、心电图QTc 变化等计量资料以（）表示，采用t检验；病灶吸收率、痰菌转阴率、空洞闭合率及不良反应发生率等计数资料用%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 研究组病灶吸收率、痰菌转阴率及空洞闭合率均较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效对比[例（%）]

2.2 肝功能指标 两组治疗后ALT、AST 水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；但研究组治疗后ALT、AST 水平与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组肝功能各项指标水平对比（U/L，）

表2 两组肝功能各项指标水平对比（U/L，）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.3 QTcF 值及心率变化 两组治疗后QTcF 值升高，心率降低（P＜0.05）；且研究组治疗后QTcF 值升高比对照组高，心率比对照组低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后QTcF 值及心率变化对比（）

表3 两组治疗前后QTcF 值及心率变化对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.4 不良反应 两组转氨酶升高、白细胞减少及胃肠道反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组QT 间期延长发生率显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

耐药肺结核是临床较为常见的慢性感染性疾病，主要由结核分枝杆菌感染肺部引起，严重威胁患者的生命健康。近年来，受到其他相关疾病的传播与环境污染等因素的影响，导致肺结核病的发生率不断升高，特别是耐药肺结核更是成为全球范围内高负担性疾病[7]。耐药肺结核的临床治疗以抗结核药物疗法为主，根据临床药敏试验的结果，选择对应的抗结核药物进行治疗。但个体化的抗结核药物治疗方案仍存在效果欠佳，难以达到临床预期的目标。

贝达喹啉是临床公认的拥有全新抗结核杆菌作用机制的药物，在与其他抗结核药物相比，该药物可通过结合结核分枝杆菌三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate,ATP）合成酶的脂蛋白亚基C、低聚物等，从而对ATP 合成的质子泵活性及结核分枝杆菌ATP 酶的合成起到一定的抑制作用，从而促进结核分枝杆菌的死亡[8]。吴国兰等[9]学者对耐多药（MDR-TB）/XDR-TB 患者给予含贝达喹啉方案治疗，结果发现，贝达喹啉可有效提高临床疗效，且具有良好的安全性。均可说明贝达喹啉在耐药肺结核的辅助治疗中可提高治疗效果，促进痰菌转阴率。本研究结果显示，研究组病灶吸收率、痰菌转阴率及空洞闭合率均较对照组高，但QT 间期延长发生率显著高于对照组。这提示贝达喹啉联合背景方案治疗耐药肺结核的疗效较佳，但QT 间期延长发生率较高。分析原因可能是贝达喹啉可与结核分枝杆菌ATP 合成酶脂蛋白亚基C 结合，影响ATP 酶质子泵的活性，阻断其合成，从而抑制结核杆菌的ATP能量供应，达到抗菌的作用，进而提高临床疗效[10]。然而仍有部分患者肝肾功能降低，且合并诸多基础疾病，在多种联合用药的基础上导致药动力学与药效发生改变，增加了贝达喹啉的敏感性从而延长了QTc 间期[11]。

近年来，随着临床对肺结核发病机制的不断研究，发现在接受大量结核药物联合治疗下虽可有效提高临床治疗效果，缓解病情的严重程度，但使用的药物会通过肝脏代谢分解，不仅加重了肝脏的负担，还可能增加肝功能损伤的发生风险，导致肺结核患者中止治疗[12]。本研究结果显示，两组治疗后ALT、AST 水平升高，但研究组治疗后ALT、AST 水平与对照组相比，差异无统计学意义。这表明接受药物治疗后肝功能指标水平出现异常升高，但治疗后两组对比，差异无统计学意义。分析原因可能是贝达喹啉联合背景方案治疗后在体内出现代谢异常可提高肝功能的损伤风险[13～14]。陈艳等[15]对77 例耐多药肺结核患者采用含贝达喹啉方案治疗后肝损伤进行研究发现，含贝达喹啉方案治疗可引起肝功能异常，但仅为轻度损伤，未出现严重肝损伤而停止用药，均可说明贝达喹啉使用耐受性良好。本研究结果还显示，研究组治疗后QTcF 值升高比对照组高，心率比对照组低。这可能是由于QTc 间期的延长与心室肌动作电位时间的延长密切相关，贝达喹啉通过抑制ATP依赖性钾通道从而对钾离子外流时起到延长效果，从而导致QTc 值升高，改善心率。

综上所述，贝达喹啉联合背景方案治疗耐药肺结核的疗效较佳，未引起肝功能指标异常，但QT 间期延长发生率较高。