麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭疗效与安全性的系统评价

2024-03-22宋秋露王保福滕羽鸥王显

中西医结合心脑血管病杂志 2024年1期

宋秋露　王保福　滕羽鸥　王显

摘要目的：系統评价麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭的临床疗效与安全性。方法：计算机检索EMbase、the Cochrane Library、PubMed、维普中文期刊服务平台、万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库，检索时限为建库至2022年3月11日，检索有关麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭的临床随机对照试验（RCT）。由2名研究者筛选获得符合要求文献后提取有效数据，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用Cochrane评价手册中的风险偏倚评估工具进行文献质量评估。结果：共纳入文献13篇，涉及病人1 366例，其中试验组683例，对照组683例。Meta分析结果显示，试验组临床有效率高于对照组［RR＝1.22，95%CI（1.15，1.28），P＜0.000 01］，试验组治疗后B型钠尿肽水平低于对照组［SMD＝－5.06，95%CI（－7.07，－3.05），P＜0.000 01］，左室射血分数高于对照组［SMD＝1.70，95%CI（1.36，2.04），P＜0.000 01］，左室舒张末期内径［SMD＝－1.31，95%CI（－1.74，－0.87），P＜0.000 01］和左室收缩末期内径［SMD＝－1.91，95%CI（－2.32，－1.51），P＜0.000 01］小于对照组，6 min步行试验距离较对照组增加［MD＝48.29，95%CI（37.06，59.52），P＜0.000 01］，且不良反应发生率低于对照组［RR＝0.33，95%CI（0.18，0.61），P＝0.000 3］。结论：现有证据表明，麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭有协同增效作用，能改善病人心功能，提高临床疗效，且可有效降低不良反应发生率。

关键词冠心病；心力衰竭；麝香保心丸；曲美他嗪；心功能；安全性；系统评价

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.003

Evaluation of the Efficacy and Safety of Shexiang Baoxin Pill Combined with Trimexazidine in the Treatment of Coronary Heart Disease Complicated with Heart Failure

SONG Qiulu， WANG Baofu， TENG Yuou， WANG Xian

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Corresponding Author WANG Xian， E－mail： wx650515@163.com

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Shexiang Baoxin Pill combined with trimetazidine for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure.Methods：Computer search EMbase，the Cochrane Library，PubMed，Chinese Science and Technology Journal Database（VIP） Chinese journal service platform，Wanfang Data，China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Biomedical Literature Database.The retrieval time was from the establishment of the database to March 11，2022.Randomized controlled trials（RCT） of Shexiang Baoxin Pill combined with trimetazidine for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure were searched.The qualified literatures were screened by two researchers.Meta－analysis was performed using RevMan 5.3 software.The risk bias evaluation tool in the Cochrane review manual was used to evaluate the quality of the literature.Results：A total of 13 articles were included，involving 1 366 patients，including 683 patients in the experimental group and 683 patients in the control group.The results of Meta－analysis showed that the clinical effective rate of the experimental group was higher than that of the control group（RR＝1.22，95%CI 1.15－1.28，P＜0.000 01）.After treatment，brain natriuretic peptide level in experimental group was lower than that in control groups（SMD＝－5.06，95%CI －7.07－－3.05，P＜0.000 01），and left ventricular ejection fraction was higher than that in control groups（SMD＝1.70，95%CI 1.36－2.04，P＜0.000 01），left ventricular end－diastolic diameter（SMD＝－1.31，95%CI －1.74－－0.87，P＜0.000 01） and left ventricular end－systolic diameter（SMD＝－1.91，95%CI －2.32－－1.51，P＜0.000 01） were smaller than those of control group，the 6 min walking distance was higher than that of the control group（MD＝48.29，95%CI 37.06－59.52，P＜0.000 01），and the adverse reaction rate was lower than that of the control group（RR＝0.33，95%CI 0.18－0.61，P＝0.000 3）.Conclusion：Available evidence shows that Shexiang Baoxin Pill and trimetazidine show synergistic effect for the treatment of CHD complicated with heart failure，they can improve the cardiac function of patients，improve clinical efficacy，and effectively reduce the incidence of adverse reactions.

Keywords coronary heart disease; heart failure; Shexiang Baoxin Pill; trimexazidine; cardiac function; safety; systematic evaluation

心力衰竭是由多种原因导致心脏结构和（或）功能异常改变，心脏泵血能力发生障碍，从而引起的一系列临床综合征，其预后差，病死率高，对病人的生命安全有极大影响［1］。其中，冠心病是心力衰竭病人常见的临床合并症，有研究发现，冠心病合并心力衰竭人数高达49.5%［2］。冠心病合并心力衰竭可归属于中医学“心悸”“心水”“水肿”“喘症”等范畴，证型多变，包括水饮凌心、心阳不振、心血瘀阻、痰火扰心、心虚胆怯、气阴两虚等［3］。2003年流行病学调查显示，我国成人心力衰竭患病率为0.9%，且呈上升趋势［4］，如何改善病人临床症状、延缓病人心力衰竭进程、降低死亡率成为临床研究重点。

曲美他嗪属于哌嗪类衍生药物，在临床中广泛用于冠心病心绞痛的治疗，Meta分析表明，治疗冠心病合并心力衰竭时选用曲美他嗪能够更好地提高心脏抗心肌缺氧能力，从而提高心功能［5］。麝香保心丸作为冠心病指南推荐用药，化裁于宋代芳香开窍名方苏合香丸，具有芳香温通、益气强心的功效。尽管部分研究证明麝香保心丸在治疗冠心病合并心力衰竭时能够改善心肌缺血与耗氧，增加心肌抗缺氧能力，改善心肌代谢，从而改善病人心功能和临床症状［6－7］，但因为研究样本量较小等原因，麝香保心丸疗效仍待进一步评价。同时曲美他嗪与麝香保心丸联合运用已成为中西医联合用药的常用组合，相关临床研究也逐年增多，因此，本研究根据目前已发表的国内外相关文献，系统评价麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭的疗效与安全性，为其在临床中的推广应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）

1.1.2 研究对象

纳入病人诊断标准符合中华医学会和世界卫生组织指定的冠心病以及心力衰竭诊断标准［1］，或原始研究中有明确诊断为冠心病合并心力衰竭的病人；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，且年龄、性别、职业、种族、地域、病程不限。

1.1.3 干预措施

试验组病人服用曲美他嗪、麝香保心丸；对照组病人仅服用曲美他嗪。两组常规治疗包括但不限于正性肌力药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、扩血管药物、利尿剂等药物治疗。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：临床症状及心功能改善有效率、B型钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）；次要结局指标：左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LEVDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、6 min步行试验距离。对不良事件发生率及不良反应进行统计分析，综合性评价曲美他嗪联合麝香保心丸治疗冠心病合并心力衰竭的临床疗效与安全性。

1.2 排除标准

重复发表的文献；非RCT；不符合诊断标准；未联合曲美他嗪作对照的文献；不能提供有效数据的文献；数据有误的文献。

1.3 检索方法

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、PubMed、EMbase、the Cochrane Library数据库中已发表的文献，因麝香保心丸于1981年应用于临床［8］、曲美他嗪在国内2000年上市［9］，故检索时限设置为2000年1月1日—2022年3月11日，检索所有麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭的文献。中文检索词：麝香保心丸、曲美他嗪、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、心衰、心力衰竭、心功能不全、心梗、心绞痛、心水、心悸；英文检索词：heart failure，coronary heart disease，Shexiang Baoxin，trimetazidine。采用主题词和自由词相结合的检索方式。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立检索各数据库，查找重复文献并剔除，根据纳入标准和排除标准，通过阅读题目和摘要，排除明显不符合要求的文献，然后阅读全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入剩余的符合要求的文献。阅读符合要求的文献全文，提取相关信息，如第一作者、年份、随机方法、诊断标准、样本量、年龄、干预方法、疗程、结局指标、不良反应等情况。

1.5 质量评价

对纳入文献的质量采用Cochrane系统评价手册偏倚风险评估工具进行评估。主要评价条目：随机方法、分配隐藏、盲法的实施、结局数据的完整性、是否选择性报告研究结果以及其他偏倚来源。对以上各条目做出“高風险”“低风险”和“不清楚”的判定。

1.6 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。若纳入的各项研究不存在明显的异质性（I2≤50%），采用固定效应模型进行分析；若研究的各项数据存在明显异质性（I2＞50%），则采用随机效应模型。等级资料采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应分析统计量，定量资料采用标准化均方差（SMD）或均方差（MD）效应分析统计量，区间估计均以95%置信区间（95%CI）表示。

2 结果

2.1 文献检索结果

初始检索文献获得59篇，通过NoteExpress软件进行查重，剔除不符合纳入标准文献，最终纳入文献13篇［10－22］。具体检索流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入13项研究，均为中文文献，涉及病人1 366例，其中试验组683例，对照组683例，最大样本量96例，最小样本量28例，疗程最长6个月，最短3个月，13项研究均未出现数据脱落情况。13项研究中病人均明确诊断为冠心病合并心力衰竭，纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究质量评价

纳入的13项研究均未提及盲法的实施、分配隐藏，1项研究［16］按照入院先后顺序分组，仅有6项研究［10，12－14，19－20］采用随机数字表进行分组，6项研究［11，15，17－18，21－22］对分组方法仅提及“随机”，未具体阐明；13项研究［10－22］均没有出现数据脱失。具体评估结果见图2、图3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率

纳入研究中有11项研究［10，12－13，15－22］报道了临床有效率，涉及病人1 208例。11项研究中参照心功能NYHA分级疗效评定标准，均将临床疗效分为显效、有效、无效，将显效、有效合并统计为有效，比较试验组与对照组的临床有效率。11项研究间异质性可接受（P＝0.92，I2＝0%），故采用固定效应模型進行分析。Meta分析结果显示，试验组临床有效率优于对照组［RR＝1.22，95%CI（1.15，1.28），P＜0.000 01］。详见图4。

2.4.2 BNP水平

纳入研究中有7项研究［12，14，16－18，20，22］报道了BNP水平，涉及826例病人。各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用随机效应模型。通过敏感性分析并尝试亚组分析，未能将异质性降到50%以下。Meta分析结果显示，试验组治疗后BNP水平低于对照组，差异有统计学意义［SMD＝－5.06，95%CI（－7.07，－3.05），P＜0.000 01］。详见图5。

2.4.3 LVEF水平

纳入研究中有10项研究［10－13，15－19，22］报道了LVEF，涉及病人1 116例。10项研究间异质性较大［P＜0.000 01，I2＝83%］，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组治疗后LVEF水平高于对照组，差异有统计学意义［SMD＝1.70，95%CI（1.36，2.04），P＜0.000 01］。详见图6。

2.4.4 LVEDD

纳入研究中有9项研究［10－13，16－19，22］报道了LVEDD，涉及病人1036例。各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2＝90%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后LVEDD小于对照组，差异有统计学意义［SMD＝－1.31，95%CI（－1.74，－0.87），P＜0.000 01］。详见图7。

2.4.5 LVESD

纳入研究中有5项研究［10－11，13，16，19］报道了LVESD，涉及病人534例。各研究间异质性较大（P＝0.04，I2＝59%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后LVESD小于对照组，差异有统计学意义［SMD＝－1.91，95%CI（－2.32，－1.51），P＜0.000 01］。

2.4.6 6 min步行试验距离

纳入研究中有6项研究［10，16－19，22］报道了6 min步行试验距离，涉及病人729例。各研究间异质性较大（P＝0.07，I2＝51%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后6 min步行试验距离大于对照组，且差异有统计学意义［MD＝48.29，95%CI（37.06，59.52），P＜0.000 01］。详见图8。

2.4.7 不良反应发生率

纳入研究中有4项研究［11，15，18，21］报道了不良反应，具体不良反应发生情况见表2。4项研究间异质性较小（P＝0.54，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组，且差异有统计学意义［RR＝0.33，95%CI（0.18，0.61），P＝0.000 3］。提示在常规治疗基础上加用曲美他嗪、麝香保心丸的临床安全性更好。

3 讨论

曲美他嗪是长链3－酮酰辅酶A硫解酶（3－KAT）抑制剂，作为治疗冠心病二线用药，其用于治疗冠心病心力衰竭，主要在于曲美他嗪能够提高心肌细胞对葡萄糖的转化利用率，提高心肌细胞三磷酸腺苷（ATP）的产生效率［23］。冠心病心力衰竭时，冠状动脉供血减少，相应的心肌细胞缺血缺氧，从而不能正常进行能量转化，心肌细胞出现受损、重构，曲美他嗪通过提高心肌细胞的ATP产生效率，减少其进一步受损、重构来达到治疗效果。麝香保心丸化裁于古代名方苏合香丸，现代药理研究表明，麝香保心丸能够保护血管内皮、改善再灌注［24］。曲美他嗪、麝香保心丸合用能够增强心肌细胞抗缺氧能力、提高能量转化，对改善冠心病合并心力衰竭病人的心功能有积极作用，可帮助缓解病人胸闷、胸痛、憋气等症状。总之，麝香保心丸与曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭有协同增效作用，进一步改善心功能和临床症状，且不增加不良反应。

冠心病合并心力衰竭中医辨证包括水饮凌心、心阳不振、心血瘀阻、痰火扰心、心虚胆怯、气阴两虚等，分析麝香保心丸组成及功效，认为其在病人证属心气虚、心阳不振、心血阻络时疗效最佳，建议开展辨证给药的临床研究，以明确其适应证型。

本研究共纳入13篇文献，涉及病人1 366例，主要从临床有效率、BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、6 min步行试验距离以及不良反应发生率来评价麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭的临床疗效与安全性。Meta分析结果显示，试验组临床有效率高于对照组，且不良反应发生率低于对照组，试验组治疗后BNP低于对照组，LVEF、6 min步行试验距离高于对照组，LVEDD、LVESD小于对照组。提示麝香保心丸联合曲美他嗪治疗冠心病合并心力衰竭可提高临床疗效，改善心功能，且安全性较好。

本研究的局限性：首先，纳入文献及病例数有限，仅有6项研究明确了随机数字表分组方法，文献总体质量一般，且上述所有研究均未描述是否采用了盲法，可能存在偏倚；其次，在联合常规药物治疗方面，并未聚焦具体药物，在临床具体实施方面，由于个体差异大等原因，临床异质性较大；同时所有研究中均未提及中医证候以及辨证分型。麝香保心丸作为中药丸剂，在临床应用时也应该遵循辨证给药，不能盲目用药。

综上所述，麝香保心丸与曲美他嗪治疗冠心病心力衰竭有协同增效作用，能更进一步缓解病人临床症状，改善病人心功能，提高临床疗效，且安全性较好。

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