中药汤剂联合沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭疗效及安全性的Meta分析

2024-03-22蒋鹭莲温伟刘明旺张洋芳闫宇新李浩浩郜梦杰赵福海

中西医结合心脑血管病杂志 2024年1期

蒋鹭莲　温伟　刘明旺　张洋芳　闫宇新　李浩浩　郜梦杰　赵福海

摘要目的：系統评价中药汤剂联合沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）治疗慢性心力衰竭（CHF）的有效性和安全性。方法：检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中国学术期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库中关于中药汤剂联合LCZ696治疗CHF的随机对照试验，检索时限为建库至2022年9月1日。采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，应用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入14项研究，涉及1 121例病人。Meta分析显示：与常规治疗基础上加用LCZ696比较，中药汤剂联合LCZ696治疗CHF的有效率更高［RR＝1.23，95%CI（1.15，1.31），P＜0.000 01］，治疗后6 min步行距离［MD＝46.41，95%CI（29.57，63.25），P＜0.000 01］及左室射血分数［MD＝5.07，95%CI（3.14，7.01），P＜0.000 01］明显增加，治疗后左心室舒张末期内径［MD＝－2.76，95%CI（－3.96，－1.55），P＜0.000 01］及血清N末端脑利钠肽前体［SMD＝－2.11，95%CI（－3.13，－1.10），P＜0.000 1］水平明显降低，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义［RR＝0.68，95%CI（0.33，1.38），P＝0.28］。结论：现有证据表明，中药汤剂联合LCZ696治疗CHF可显著提高临床疗效且安全性较好。

关键词慢性心力衰竭；中药汤剂；沙库巴曲缬沙坦；左室射血分数；N末端脑利钠肽前体；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.002

Efficacy and Safety of Traditional Chinese Herbal Decoction Combined with Sacubitril/Valsartan in the Treatment of Chronic Heart Failure：a Meta－analysis

JIANG Lulian， WEN Wei， LIU Mingwang， ZHANG Yangfang， YAN Yuxin， LI Haohao， GAO Mengjie， ZHAO Fuhai

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Corresponding Author ZHAO Fuhai， E－mail： 13911134962@163.com

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of traditional Chinese herbal decoction combined with sacubitril/valsartan（LCZ696） for the treatment of chronic heart failure（CHF）.Methods：Randomized controlled trials of traditional Chinese herbal decoction combined with LCZ696 in the treatment of CHF were searched from PubMed，the Cochrane Library，EMbase，Wanfang Data，Chinese Science and Technology Journal Database（VIP），and Chinese Biomedical Literature Database.The search period was from the establishment of data to September 1，2022.Cochrane bias risk assessment tool was used to evaluate the quality of the included literature.Meta－analysis was performed by RevMan 5.3 software.Results：A total of 14 studies were included，involving 1 121 patients.Meta－analysis showed that compared with LCZ696 alone， traditional Chinese herbal decoction combined with LCZ696 showed higher clinical effective rate for the treatment of CHF（RR＝1.23，95%CI 1.15－1.31，P＜0.000 01），and 6 min walking distance （MD＝46.41，95%CI 29.57－63.25，P＜0.000 01） and left ventricular ejection fraction（MD＝5.07，95%CI 3.14－7.01，P＜0.000 01）significantly increased，and left ventricular end－diastolic diameter（MD＝－2.76，95%CI －3.96－－1.55，P＜0.000 01） and serum N－terminal brain natriuretic peptide precursors （SMD＝－2.11，95%CI －3.13－－1.10），P＜0.000 1） significantly decreased.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （RR＝0.68，95%CI 0.33－1.38，P＝0.28）.Conclusion：Available evidence shows that traditional Chinese herbal decoction combined with LCZ696 can significantly improve clinical efficacy with safety for the treatment of CHF.

Keywords chronic heart failure; traditional Chinese herbal decoction; sacubitril/valsartan; left ventricular ejection fraction; N－terminal brain natriuretic peptide precursors; Meta－analysis

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一组复杂的临床综合征，常见症状为呼吸困难、疲乏和体液潴留等，是多种心血管疾病的终末期阶段和主要死因［1］，其5年生存率与大多数癌症相当［2－3］。CHF的发病率及生存率与病人年龄密切相关，其发病率在70岁以上人群中可高达10%以上［1］，75岁病人的5年生存率较65岁病人低30%以上［4］。受当今全球人口老龄化趋势的影响，CHF的发病率正在逐年上升［5－7］，据估计，到2030年将至少增加25%［8］。尽管随着CHF治疗理念及手段的不断创新，病人住院病死率已明显下降，但再住院率仍在上升［9］，严重影响病人的生活质量并造成沉重的医疗负担［10］。

当前CHF的临床治疗目的已不仅是改善病人临床症状，而是以降低病死率为首要目的，同时控制再住院率，减缓甚至逆转心室重构，提高病人运动耐力及生活质量［3］。治疗CHF的传统药物包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin－converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂，以上药物联用虽然可减轻病人临床症状，但作用靶点较局限，且长期应用会使病人出现不良事件的风险升高，已无法完全满足当前治疗需求。血管紧张素受体－脑啡肽抑制剂（angiotensin receptor－neprilysin inhibitor，ARNI）是一种治疗CHF的新型药物，沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan，LCZ696）作为ARNI的代表药物，可作用于神经内分泌系统的不同靶点从而发挥双重抑制的效果，改善心力衰竭症状，延缓和逆转心室重构［11］。一项全球性的前瞻性研究表明，LCZ696可明显降低心力衰竭病人的死亡率及住院率［12－13］。此后大量临床试验表明，LCZ696在各类心力衰竭的治疗中均可发挥良好的治疗作用［14－17］，且安全可耐受［18］。目前，LCZ696已被众多心力衰竭治疗指南列为Ⅰ类推荐药物［19－22］。

随着近现代中医药防治CHF研究的开展，中药汤剂治疗CHF的疗效在大量的临床试验中得到证实，李强等［23］研究发现，益气化瘀利水方治疗CHF不仅可以显著缓解病人临床症状，还可以提高病人的运动耐量；王晶等［24］研究发现，全真一气汤加减可抑制阴阳两虚型CHF病人的心室重构，提升病人心功能和生活质量；吴琳［25］研究表明，中医辨证疗法治疗老年CHF可以降低心肌炎性损害，具有显著的临床疗效和良好的安全性。药理研究结果提示，中药汤剂可经调控神经内分泌系统、心肌细胞凋亡及心肌能量代谢等多个途径延缓CHF的进展［26－29］，作用靶点较西药更为广泛，且可缓解西药的不良反应。

中医、西医在CHF的防治上各有特点，中西医联合治疗CHF可通过中西医优势互补，发挥两者的协同作用，实现多途径、多靶点的治疗，使治疗更加安全高效，为临床治疗提供了新途径［30］。近年来越来越多的学者为验证中药汤剂联合LCZ696治疗CHF的疗效进行了临床研究，发现中药汤剂联合LCZ696治疗CHF的积极作用，但尚缺乏有效的循证医学证据。因此，本研究将系统评价中药汤剂联合LCZ696治疗CHF的疗效和安全性，以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

公开发表的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种为中文或英文。

1.1.2 研究对象

符合公认的指南或共识中有关CHF的相关诊断标准的病人。

1.1.3 干预措施

对照组口服LCZ696，可联合西医常规治疗；试验组在对照组的基础上联合口服中药汤剂治疗。

1.1.4 结局指标

1）有效率：有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%；2）6 min步行距离（6MWD）；3）左心室射血分数（LVEF）；4）左心室舒张末期内径（LVEDD）；5）N－末端脑利钠肽前体（NT－proBNP）；6）不良反应发生率。

1.2 排除标准

重复发表的文献；无法获取全文的文献；诊断标准不明确的文献；联合针灸、推拿等其他中医疗法或其他劑型中药治疗的文献；结局指标数据不全或有明显错误的文献。

1.3 检索策略

检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库（CBM），检索时限为建库至2022年9月1日。中文检索词为中药、中医药、中西医、沙库巴曲缬沙坦、心力衰竭、心功能不全、心衰、随机等；英文检索词为traditional Chinese medicine、sacubitril－valsartan、LCZ969、heart failure、heart decompensation、cardiac failure、RCT、random等。

1.4 文献筛选及资料提取

2名研究员独立浏览文献标题及摘要进行初步筛选，再阅读全文确定最终纳入的文献，之后从纳入研究中提取资料，包括第一作者、发表年份、样本量、研究对象的基本信息（如年龄、性别）、CHF诊断标准、干预措施、疗程、偏倚风险评价的相关要素、结局指标、不良事件、随访等。在此过程中若2名研究员意见出现分歧时，由两人协商解决，若协商后无法达成共识，则请第3名研究员裁断。

1.5 偏倚风险评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究的质量进行评估，根据纳入研究中的相关内容对该评估工具中的每一个指标做出“低风险偏倚”“不清楚”或“高风险偏倚”的评估。

1.6 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行数据分析，采用相对危险度（RR）及95%置信区间（95%CI）分析二分类变量，采用均方差（MD）或标准化均方差（SMD）及95%CI分析连续性变量。采用I2对各研究间的异质性进行定量判断，若各研究间统计学异质性可接受（I2＜50%或P≥0.1），则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则判定各研究间存在统计学异质性（I2≥50%或P＜0.1），进行敏感性分析或亚组分析探究异质性来源，若异质性无法消除则使用随机效应模型进行合并分析。若纳入文献超过10篇则采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索数据库共获得78篇文献，筛除重复文獻后剩余39篇。通过浏览标题及摘要进行初筛后排除24篇文献，再通过阅读全文剔除1篇干预措施不符合纳入标准的文献，最终纳入14篇文献［31－44］，均为中文文献。文献筛选具体流程见图1。

2.2 纳入研究的基本信息

纳入的14项研究均为RCT，发表时间为2020—2022年，最大样本量120例，最小样本量32例，共涉及1 121例病人。其中2项研究［36－37］为三臂RCT，将每篇三臂RCT拆分成2个双臂RCT后选择符合纳入及排除标准的双臂RCT提取基线数据。纳入研究的基本信息见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

纳入研究中有11项研究［31，33－42］采用随机数字表法进行随机分组，3项研究［32，43，45］对随机方法仅描述为“随机”；2项研究［33，35］明确记录了脱落情况，其余研究中均未报道；由于试验组和对照组的设计特点，难以对纳入研究的试验实施者和受试者实施盲法，因此，上述两项指标在所有研究中均判定为高偏倚风险；所有研究均未报道分配隐藏、对结局指标测量者设盲及选择性报告的情况。纳入研究中的质量评价结果见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率

9项研究［31－34，36，38－39，42，44］报道了有效率，涉及750例病人。各研究间异质性较小（I2＝18%，P＝0.28），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组有效率高于对照组，差异有统计学意义［RR＝1.23，95%CI（1.15，1.31），P＜0.000 01］。详见图3。

2.4.2 6MWD

9项研究［34－37，39，41－44］报道了6MWD，其中1项研究［36］报道的数据不全无法进行分析，故将此研究排除，对其余8项研究［34－35，37，39，41－44］提供的数据进行了分析，涉及609例病人。各研究间存在较大异质性（I2＝87%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后6MWD大于对照组，差异有统计学意义［MD＝46.41，95%CI（29.57，63.25），P＜0.000 01］。详见图4。

2.4.3 LVEF

12项研究［31，33－37，39－44］报道了LVEF，涉及939例病人。各研究间存在较大异质性（I2＝91%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后LVEF高于对照组，差异有统计学意义［MD＝5.07，95%CI（3.14，7.01），P＜0.000 01］。详见图5。

2.4.4 LVEDD

10项研究［33－37，39－43］报道了LVEDD，涉及797例病人。各研究间存在较大异质性（I2＝80%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后LVEDD小于对照组，差异有统计学意义［MD＝－2.76，95%CI（－3.96，－1.55），P＜0.000 01］。详见图6。

2.4.5 NT－proBNP

8项研究［32，35－38，41－42，44］报道了NT－proBNP水平，涉及643例病人。各研究间存在较大的异质性（I2＝97%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后NT－proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义［SMD＝－2.11，95%CI（－3.13，－1.10），P＜0.000 1］。详见图7。

2.4.6 不良反应

共有6项研究［34－35，38－40，42］报道了治疗过程中发生的不良反应，其中有5项研究［34，38－40，42］统计了不良反应发生率，涉及416例病人。各研究间具有同质性（I2＝0%，P＝0.53），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义［RR＝0.68，95%CI（0.33，1.38），P＝0.28］。余1项研究［35］对治疗期间病人产生的不良反应进行了定性描述，该研究报道称治疗前后无不良事件发生。不良反应主要表现为头晕［34，40，42］、恶心［34，38］、干咳［38－39］、腹泻［34］、呕吐［34］、乏力［40，42］、心律失常［34］、血钾异常［38－39，42］、消化道反应［42］、低血钠［42］、低血压［39－40，42］。

2.5 发表偏倚

以LVEF为指标绘制漏斗图检验发表偏倚，漏斗图左右分布不完全对称，提示各纳入研究间存在一定的发表偏倚。详见图8。

3 讨论

CHF以其高发病率、高再住院率、高病死率等特点严重威胁人类的生命健康及病人的生活质量［1，2，5］，CHF的防治已成为一个全球性的公共卫生问题。CHF的发病机制主要与心室重构有关，而神经内分泌及细胞因子的过度激活与心室重构的发生密切相关［45］。肾素－血管紧张素－醛固酮系统（renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS）及利钠肽系统（natriuretic peptide system，NPS）是神经内分泌系统的重要组成部分，是CHF发生发展的关键环节，也是药物治疗的基石［46］。随着对CHF发病机制探索的不断深入，CHF的治疗理念产生了重大转变，已从传统的强心、利尿、扩血管转为抑制神经内分泌系统过度激活和心室重构。LCZ696可以同时调控RAAS及NPS，发挥扩血管、抑制水钠潴留、抑制心肌纤维化、延缓心室重构、改善心功能等作用，从而延缓心力衰竭的发生发展［11］。与传统药物相比，LCZ696在治疗CHF过程中展现出更明显的优势［12－13］。

CHF可归属于中医学“心水”“支饮”“喘证”“水肿”等范畴，病位在心，涉及肺、脾、肾多个脏腑，为本虚标实之证，核心病机为“虚”“瘀”“水”。CHF可分为气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀3种证型，在此基础上常兼见痰饮证［47］。古往今来众多医家在运用中医疗法治疗CHF方面积累了丰富的经验，中医学传统的整体观念及辨证论治思想在CHF的治疗中具有西医不可替代的优势，因此，制定个体化的中西医结合治疗方案，做到中西医优势互补，才能更好地实现CHF的防治。临床试验表明，中药汤剂联合西药治疗可明显改善CHF病人的心功能及生活质量，同时延缓CHF进展，降低再住院率，总体治疗效果优于单纯使用西药［48－50］。

本研究系统评价了中药汤剂联合LCZ696治疗CHF的疗效和安全性，共纳入14篇文献，涉及1 121例病人。Meta分析结果显示：相较于常规治疗基础上加用LCZ696，中藥汤剂联合LCZ696治疗CHF的临床有效率更高［RR＝1.23，95%CI（1.15，1.31），P＜0.000 01］，可以增加病人的6MWD［MD＝46.41，95%CI（29.57，63.25），P＜0.000 01］及LVEF［MD＝5.07，95%CI（3.14，7.01），P＜0.000 01］，降低LVEDD ［MD＝－2.76，95%CI（－3.96，－1.55），P＜0.000 01］及血清NT－proBNP水平［SMD＝－2.11，95%CI（－3.13，－1.10），P＜0.000 1］；在安全性方面，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义［RR＝0.68，95%CI（0.33，1.38），P＝0.28］，不良反应均较轻微，提示中药联合LCZ696治疗CHF安全性较好。

纳入研究中使用频率最高的中药为茯苓（10次）、黄芪（8次）、附子（6次）、桂枝（6次）、丹参（5次），既往数据挖掘显示治疗CHF的中药汤剂中常用药物为茯苓、黄芪、丹参等［51］。茯苓具有平衡水液代谢、抑制心肌肥厚的作用［52］；黄芪的有效成分能通过改善心肌能量代谢保护受损心肌，改善心功能［53］；附子的药效成分附子水溶性生物碱可以改善心肌细胞钙离子稳态，抑制心室重构［54］；丹参的主要成分丹参酮ⅡA可抑制心肌细胞凋亡，逆转心肌纤维化［55－56］。中药汤剂将不同药物进行配伍可协同影响多条病理、生理途径，通过多靶点对神经内分泌及细胞因子进行调节，加强防治CHF的作用［57］。

纳入研究中使用频率最高的中药汤剂为真武汤（3次）。既往多篇系统评价研究均肯定了真武汤及其加减方联合西医常规治疗对CHF的临床疗效，认为这是一种安全有效的疗法，治疗效果优于单纯西医常规治疗［58－60］。刘聪等［61］研究发现，真武汤可拮抗RAAS的激活，逆转心力衰竭大鼠的心室重构，从而改善其心功能。陶延丽等［62］在临床研究中发现，加味真武汤可以有效改善心肾阳虚型CHF病人的心肌重构，提升临床疗效。药理研究结果证明真武汤所含中药的有效成分可以通过改善微循环、扩张血管、增强心肌收缩力以及减少心肌细胞凋亡等多个途径发挥治疗CHF的作用［63］。

本研究的局限性：1）纳入文献中缺乏英文文献，且大部分纳入文献缺乏对分配隐藏、盲法和脱落情况等方面的描述，导致纳入文献的总体质量不高，可能对结果的可信度造成了一定的影响。2）对结局指标6MWD、LVEF、LVEDD、NT－proBNP进行分析时，存在较大的统计学异质性，经敏感性分析未能消除。推测异质性来源可能与中药汤剂组方的差异、LCZ696的剂量以及治疗疗程有关，但由于纳入文献的数量不足，无法进行亚组分析，最终均采用随机效应量进行合并分析，可能会影响Meta分析的结果。

4 结论

Meta分析结果表明，与常规治疗基础上加用LCZ696相比，中药汤剂联合LCZ696治疗CHF可以改善病人的6MWD及LVEF，降低病人的LVEDD及NT－proBNP水平，且安全性良好。因此，认为中药汤剂联合LCZ696治疗CHF是一种疗效显著且安全性较高的治疗方法。但由于本研究存在的局限性，未来需要更多样本量更大、设计更严谨的RCT来进一步证实。

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（收稿日期：2022－11－19）

（本文编辑郭怀印）