大补阴丸联合醋酸亮丙瑞林微球治疗女童特发性中枢性性早熟阴虚火旺证临床研究
2024-03-20童露云杨雪芳
童露云,杨雪芳
龙游县人民医院儿科,浙江 龙游 324400
儿童中枢性性早熟是指女童<8 岁、男童<9 岁出现第二性征发育,也被称为真性性早熟,根据临床表现分为特发性中枢性性早熟(ICPP)和继发性中枢性性早熟(SCPP)[1]。其中,ICPP 在女童中更为常见,约占80%[2]。ICPP 是由于下丘脑-垂体-性腺轴的提前发育,导致第二性征和骨骼提前成熟,严重影响患儿身高和心理健康[3]。目前多采取促性腺激素释放激素(GnRHa)治疗ICPP,注射用醋酸亮丙瑞林微球是一种新型的促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物,它通过降低腺垂体的敏感性,从而减少卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的分泌量[4]。该病归属于中医乳疠病范畴,病机特点为肾阴不足而致相火偏亢,应以滋阴补肾、清泻相火为治疗原则。大补阴丸适用于阴虚火旺,潮热盗汗,咳嗽,耳鸣症状,主要由熟地黄、知母、黄柏等药物组成,具有滋阴降火的作用。本研究观察大补阴丸联合醋酸亮丙瑞林微球治疗女童ICPP 阴虚火旺证临床疗效,报道如下。
1 临床资料
1.1 诊断标准符合文献[5]中ICPP 诊断标准。女童在8 岁之前出现性发育征象;乳房早于8 岁开始出现增大和乳腺发育;阴唇在乳房发育后迅速增大,伴有色素沉着,表现为阴唇皮肤变黑或增加色素;女童早于8 岁出现初次月经来潮。
1.2 辨证标准符合文献[6]中阴虚火旺证辨证标准。主症:乳房发育,伴硬结和触痛感,潮热盗汗;次症:五心烦热,烦躁易怒,面红耳赤,大便秘结;舌脉:舌红、少苔或无苔,脉细数。
1.3 纳入标准符合上述诊断及辨证标准;近1 个月内未采取中药治疗;年龄4~10 岁,无语言、精神意识障碍;自然进食状态;患儿或家属被告知并签署知情同意书。
1.4 排除标准单纯过早初潮;长期使用激素治疗的其他疾病;对大补阴丸、醋酸亮丙瑞林微球药物过敏;中枢神经系统肿瘤。
1.5 剔除标准出现严重不良反应事件,药物无法控制;检查资料不完整;各种原因要求退出。
1.6 一般资料选取2020 年1 月—2023 年1 月龙游县人民医院收治的102 例ICPP 女童,按随机数字表法分为对照组及治疗组各51 例。对照组年龄5~9 岁,平均(7.21±0.53)岁;病程1~36 个月,平均(6.32±1.90)个月;骨龄6~9 岁,平均(8.13±1.34)岁;体质量指数18~31,平均21.17±4.20。治疗组年龄6~10 岁,平均(7.18±0.49)岁;病程2~32 个月,平均(6.26±1.85)个月;骨龄5~10 岁,平均(8.07±1.29)岁;体质量指数19~30,平均21.20±4.24。2 组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
2 治疗方法
2.1 对照组给予醋酸亮丙瑞林微球(上海丽珠制药有限公司,国药准字H20093852)皮下注射治疗,用药剂量维持0.5 mg,4 周1 次,治疗1 个月。
2.2 治疗组在对照组基础上联合大补阴丸(陕西华西制药股份有限公司,国药准字Z20043458,规格:6 g)口服治疗,每次6 g,每天3 次。治疗1 个月。
3 观察指标与统计学方法
3.1 观察指标①中医证候评分[7]。症状包含乳房发育、潮热盗汗、烦躁易怒、大便秘结等情况,根据无、轻、中、重分别计0、1、2、3 分,得分越高代表症状越严重。②第二性征发育指标。于治疗前、治疗1 个月后分别采用Aloka ssd 4000 超声诊断仪测量2 组子宫容积、卵泡直径、卵巢容积、乳腺大小,子宫容积=长×宽×厚×π/6,卵巢容积=长×宽×厚×π/6。③血清激素水平。采集2 组空腹静脉血3 mL,3 000 r/min,离心10 min,分离血清,通过放射免疫法测定血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。④临床疗效。⑤不良反应。包含2 组出现恶心呕吐、头痛、皮疹、情绪变化等。
3.2 统计学方法应用SPSS23.0 统计学软件分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,组内比较采用配对样本t检验,组间比较采用独立样本t检验;计数资料以百分比(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。
4 疗效标准与治疗结果
4.1 疗效标准临床痊愈:症状体征基本消失,中医证候总评分减少率≥95%;显效:症状体征大多消失,75%≤中医证候总评分减少率<95%;有效:症状体征减轻,30%≤中医证候总评分减少<75%;无效:症状体征减轻,中医证候总评分减少<30%[8]。
4.2 2 组临床疗效比较见表1。对照组临床疗效总有效率为82.35%,治疗组为96.08%,2 组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 2 组临床疗效比较例(%)
4.3 2 组治疗前后中医证候评分比较见表2。治疗前,2 组中医证候评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组乳房发育、潮热盗汗、烦躁易怒、大便秘结中医证候评分均较治疗前下降(P<0.05),治疗组上述4 项中医证候评分均低于对照组(P<0.05)。
表2 2 组治疗前后中医证候评分比较(±s)分
表2 2 组治疗前后中医证候评分比较(±s)分
注:①与本组治疗前比较,P<0.05;②与对照组治疗后比较,P<0.05
大便秘结2.22±0.90 1.25±0.41①2.17±0.86 0.70±0.23①②组 别对照组治疗组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数51 51 51 51乳房发育2.31±0.42 1.35±0.33①2.27±0.68 0.80±0.18①②潮热盗汗2.22±0.43 1.17±0.25①2.18±0.36 0.56±0.15①②烦躁易怒2.25±0.84 1.40±0.32①2.21±0.79 0.63±0.12①②
4.4 2 组治疗前后第二性征发育指标比较见表3。治疗前,2 组第二性征发育指标值比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组子宫容积、卵泡直径、卵巢容积、乳腺大小指标值均较治疗前下降(P<0.05),治疗组上述4 项指标值均低于对照组(P<0.05)。
表3 2 组治疗前后第二性征发育指标比较(±s)
表3 2 组治疗前后第二性征发育指标比较(±s)
注:①与本组治疗前比较,P<0.05;②与对照组治疗后比较,P<0.05
乳腺大小(cm3)4.62±1.61 3.92±1.18①4.57±1.58 3.04±0.96①②组 别对照组治疗组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数51 51 51 51子宫容积(mL)4.41±1.08 3.74±0.86①4.35±1.04 3.02±0.63①②卵泡直径(mm)9.61±2.63 5.74±1.67①9.53±2.58 4.52±1.48①②卵巢容积(mL)1.86±0.68 1.64±0.57①1.91±0.70 1.35±0.43①②
4.5 2 组治疗前后性激素水平比较见表4。治疗前,2 组性激素水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2 组FSH、LH、E2水平均较治疗前下降(P<0.05),治疗组上述3 项指标值均低于对照组(P<0.05)。
表4 2 组治疗前后性激素水平比较(±s)
表4 2 组治疗前后性激素水平比较(±s)
注:①与本组治疗前比较,P<0.05;②与对照组治疗后比较,P<0.05
E2(ng/L)26.38±3.46 22.04±2.74①26.42±3.53 19.13±2.42①②组 别对照组治疗组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数51 51 51 51 FSH(U/mL)7.18±0.92 4.37±0.46①7.14±0.89 3.26±0.35①②LH(U/mL)5.18±0.63 3.06±0.41①5.07±0.56 2.15±0.30①②
4.6 2 组不良反应发生率比较治疗组出现头晕、情绪变化各1 例,不良反应发生率为3.92%,对照组出现恶心呕吐3 例、头痛2 例、皮疹1 例,不良反应发生率为11.76%,未经特殊处理,2 d 后症状消失。2 组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=2.170,P=0.141)。
5 讨论
随着环境和遗传等多重因素的影响,我国儿童性早熟的患病率呈现上升趋势[9]。女童ICPP 占80%以上,该病不但限制患儿最终身高,同时患儿性发育较早,心理成熟早于同龄儿童,严重影响心理健康[10]。亮丙瑞林是一种类似于LHRH 的药物,属于GnRHa 类似物,能有效控制性激素水平增长,已成为临床治疗ICPP 的常用药物。然而,由于该疾病的发病机制复杂,单一药物难以达到理想效果,故临床上常采用联合用药的方式进行治疗。
ICPP 属中医学乳疬、月经先期范畴。中医学认为,肾脏储藏着精气,是元阴元阳所在,与生殖发育及人体的生长发育密切相关。儿童身体属于稚阴稚阳之体,常肝气过盛而肾气相对不足。若肝肾阴血不足,阳气调节受阻,虚火上升,阴虚火旺,造成月经早潮和第二性征早发育。阴虚火旺证是ICPP常见的证候类型之一,治疗原则为滋阴补肾,清泻相火。本研究发现经对照组比较,治疗组的总有效率明显更高(96.08%和82.35%),证实大补阴丸联合醋酸亮丙瑞林微球能提高治疗ICPP 女童的疗效。同时发现治疗后治疗组乳房发育、潮热盗汗、烦躁易怒、大便秘结等评分低于对照组,表示联合大补阴丸能够改善患者临床症状。大补阴丸出自《丹溪心法》[11],由何首乌、熟地黄、山药、海燕窝、枸杞子组成,其中何首乌具有滋肝肾、养血润燥的功效,在方中起到滋阴补肾的作用;熟地黄具有滋阴补血、益肾壮阳的功效,有助于调节肾脏功能,滋养肾阴;山药具有益气健脾、滋阴补肺的功效,有助于增强脾胃功能,促进营养吸收;海燕窝具有滋阴润肺、益精养血的功效,对肺肾阴虚的症状有改善作用;枸杞子滋阴补肾、明目养肝。全方共奏滋养阴精,补益肾脏,调节机体功能之效,从而达到滋阴补肾的目的。
青春期的启动与下丘脑脉冲性释放的促性腺激素有关,该激素引发性腺激素的分泌,启动下丘脑-垂体-性腺轴。性腺激素释放激素与垂体受体结合,刺激FSH 和LH 的分泌[12]。这两种激素作用于性腺,促进E2、孕酮等激素的合成和释放,推动靶器官的发育,血清FSH 由垂体分泌,促进女性卵泡发育成熟,促进卵泡颗粒层细胞的增殖与分化[13]。本研究发现相比对照组,治疗组治疗后第二性征发育各指标水平均优于对照组,证实大补阴丸联合醋酸亮丙瑞林微球能预防第二性征过早出现;治疗组治疗后FSH、LH、E2水平均低于对照组,说明联合大补阴丸治疗能明显降低性激素水平。现代药理研究表明,何首乌具有抗氧化和抗炎作用,可以保护卵巢组织免受损伤;它还含有多种活性成分,如鞣酸类和多糖类化合物,有助于平衡内分泌,抑制过早的性腺发育[14]。熟地黄含有多种活性成分[15],如黄酮类和皂苷类化合物,它具有滋阴补肾的功效,有助于调节激素水平,延缓性腺的发育进程,减缓性早熟的发展。山药富含黏液蛋白、维生素和矿物质等营养物质[16],具有滋阴补肺的作用,它可以调节内分泌系统,维持激素平衡,从而减轻女童性早熟的症状。海燕窝富含胶原蛋白、多糖类和氨基酸等营养物质[17],具有滋阴润燥、益精养血的功效,平衡内分泌,减缓性腺的发育速度,减少女童性早熟的发生。枸杞子含有多种活性成分,如枸杞多糖、脂肪酸和维生素等,它具有滋阴补肾、抗氧化和免疫调节作用,可以调节内分泌系统,减缓性早熟的进展[18]。2 组不良反应比较,差异无统计学意义,表示联合大补阴丸治疗未增加患儿不良反应发生率,这可能与大补阴丸药物成分与西药联合,增强改善患儿症状体征等效用,同时安全性高有关。
综上,大补阴丸联合醋酸亮丙瑞林微球治疗ICPP 阴虚火旺证女童能改善临床症状,调整第二性征发育,降低性激素,安全性高。