加减五苓散联合他克莫司治疗肾病综合征临床研究

李二敏，王立功，李辉

开封市中医院肾病风湿科，河南 开封 475000

肾病综合征是以大量蛋白尿、高度水肿等为主要临床表现的肾功能异常性疾病，严重时可导致肾功能衰竭，威胁患者健康[1-2]。临床上主要通过免疫抑制剂和激素类药物治疗肾病综合征，其中他克莫司是一线免疫抑制剂，能够阻止T 淋巴细胞增殖，抑制炎症反应，但长期应用存在疗效欠佳、复发率高等问题[3-5]。研究发现中西医联合治疗不仅能提高临床疗效，还能减少各类继发感染、败血症、骨髓抑制等不良反应发生[6-7]。中医将肾病综合征归属于虚劳、水肿范畴，主要病机为脾肾阳虚，肾失降浊，气滞血瘀，肾脉痹阻，以温脾补肾为治疗原则。加减五苓散具有温脾补肾、利湿行水的功效。本研究采用加减五苓散联合他克莫司治疗肾病综合征，研究结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参照《中西医结合肾脏病学》[8]中肾病综合征诊断标准拟定。血浆白蛋白低于30 g/L，尿蛋白定量超过3.5 g/d，并经实验室及肾穿刺活检等检查确诊。

1.2 辨证标准参照文献[9]中脾肾阳虚证辨证标准拟定。主症：面色 㿠白，全身浮肿，腰膝酸软，疼痛，泄泻，畏寒肢冷；次症：早泄，阳痿，遗精或月经失调，精神不振；舌脉：舌胖嫩有齿痕、苔白，脉沉细无力或沉迟。

1.3 纳入标准符合上述诊断、辨证标准；无严重精神障碍，可进行正常沟通；依从性良好，能够完成本临床研究；所有患者均对研究内容知情，且签署知情同意书。

1.4 排除标准肾功能衰竭或处于肾功能不全Ⅲ期、Ⅳ期；存在重要脏器以及造血系统严重障碍；哺乳期或者妊娠期妇女；对本研究所用药物过敏。

1.5 一般资料选择2021 年11 月—2022 年12 月开封市中医院收治的120 例肾病综合征患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组、治疗组各60 例。对照组男41 例，女19 例；年龄43～56 岁，平均（49.05±4.10）岁；病程1～4 年，平均（2.15±0.50）年；体质量52～68 kg，平均（60.10±6.65）kg；疾病类型：原发性47 例，继发性13 例。治疗组男43 例，女17 例；年龄44～53 岁，平均（48.85±4.05）岁；病程1～3 年，平均（2.10±0.45）年；体质量53～67 kg，平均（59.85±6.75）kg；疾病类型：原发性49 例，继发性11 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经开封市中医院医学伦理委员会批准（2021-01-018）。

2 治疗方法

2 组给予低蛋白、低盐等清淡饮食指导，嘱咐患者饮食作息规律，且给予降压、抗感染、保肾等基础治疗。

2.1 对照组口服他克莫司胶囊（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084386，规格：0.5 mg）治疗，初始剂量0.05 mg/（kg·d），最大剂量不超过6 mg/d，分别于早晚饭前服用，可根据患者他克莫司血药浓度调整用药量，4 周为1 个疗程。

2.2 治疗组在对照组治疗基础上给予加减五苓散治疗。处方：芡实、茯苓、黄芪各30 g，猪苓、益母草、淫羊藿、车前子、金樱子各15 g，泽泻、桂枝、王不留行、炒白术、陈皮、木香各10 g。每天1 剂，水煎，取药汁300 mL，分早晚2 次口服，4 周为1 个疗程。

2 组均连续治疗3 个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①中医证候积分。采用中医症状量化表评估2 组治疗前后腰膝酸软、面色 白、全身浮肿、大便溏、夜尿多、口中黏腻等症状，分别按无症状、症状轻微、症状明显、症状较重难以忍受程度计0 分、1 分、2 分、3 分，分值越高症状越重[9]。②T 淋巴细胞亚群水平。采取清晨空腹静脉血7 mL，通过流式细胞术测定2 组治疗前后CD8+、CD4+水平，计算CD4+/CD8+。③血清因子水平。采集清晨空腹静脉血3 mL，离心后取上清液，低温保存待测，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测2 组治疗前后血清骨形态发生蛋白-7（BMP-7）、结缔组织生长因子（CTGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，严格按照试剂盒说明书步骤操作。④肾功能指标。使用MS-480全自动生化分析仪（寰熙医疗器械有限公司）检测2 组治疗前后血尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白定量、血肌酐（SCr）水平。⑤临床疗效。

3.2 统计学方法采用SPSS19.0 软件处理数据。计量资料均符合正态分布，且方差齐，采用均数±标准差（±s）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考《实用内科学》[10]中相关标准拟定。完全缓解：患者治疗后水肿、蛋白尿等临床症状消失，肾功能完全恢复正常；部分缓解：患者治疗后水肿、蛋白尿等临床症状显著改善，肾功能接近正常状态；有效：患者治疗后水肿、蛋白尿等临床症状有所好转，肾功能均有所改善；无效：患者治疗后水肿、蛋白尿等临床症状均未消失，或有加重的倾向。总有效率=（完全缓解+部分缓解+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，治疗组总有效率91.67%，高于对照组75.00%（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后T 淋巴细胞亚群水平比较见表2。2 组治疗前CD8+、CD4+水平及CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后CD8+水平较治疗前降低（P＜0.05），CD4+水平及CD4+/CD8+升高（P＜0.05），且治疗组治疗后CD4+水平及CD4+/CD8+高于对照组（P＜0.05），CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后T 淋巴细胞亚群水平比较（±s）

表2 2 组治疗前后T 淋巴细胞亚群水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

CD4＋/CD8＋0.73±0.28 1.67±0.21①②0.71±0.27 1.32±0.19①组 别治疗组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数60 60 60 60 CD8＋（%）32.46±3.89 21.81±2.48①②33.08±3.78 24.56±3.25①CD4＋（%）23.54±3.19 36.47±3.39①②23.62±3.26 32.38±3.26①

4.4 2 组治疗前后血清因子水平比较见表3。治疗前，2 组血清BMP-7、CTGF、TGF-β1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组CTGF、TGF-β1 水平均较治疗前降低（P＜0.05），BMP-7 水平升高（P＜0.05），且治疗组治疗后血清CTGF、TGF-β1 水平低于对照组（P＜0.05），BMP-7 水平高于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后血清因子水平比较（±s）μg/L

表3 2 组治疗前后血清因子水平比较（±s）μg/L

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

TGF-β1 9.22±1.71 7.45±1.32①②9.26±1.80 8.56±1.27①组 别治疗组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数60 60 60 60 BMP-7 37.26±5.26 42.21±3.93①②37.31±5.12 40.47±4.23①CTGF 103.35±10.54 89.37±9.09①②102.36±10.28 96.24±9.18①

4.5 2 组治疗前后中医证候积分、肾功能指标比较见表4。治疗前，2 组中医证候积分、BUN、24 h 尿蛋白定量、SCr 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候积分、BUN、24 h 尿蛋白定量、SCr 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组治疗后中医证候积分、BUN、24 h尿蛋白定量、SCr 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后中医证候积分、肾功能指标比较（±s）

表4 2 组治疗前后中医证候积分、肾功能指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

SCr（μmol/L）97.28±9.49 70.83±8.53①②98.36±9.81 76.29±7.96①组 别治疗组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数60 60 60 60中医证候积分（分）12.19±2.85 6.55±1.63①②12.08±2.97 7.22±1.52①BUN（mmol/L）9.75±1.12 5.24±1.21①②9.81±1.10 6.47±1.02①24 h 尿蛋白定量（g/24 h）3.57±0.48 1.24±0.32①②3.52±0.45 1.56±0.25①

5 讨论

肾病综合征是最普遍的肾脏疾病之一，以大量蛋白尿和全身性水肿为主要特征，有较高的死亡率。研究发现氧化应激、慢性炎症和线粒体代谢异常被认为是造成肾病综合征的主要原因，临床上多采用免疫抑制和抗炎类药物治疗肾病综合征，但长期应用会导致骨质疏松、水电解质紊乱等不良反应[11]。中医认为，肾病综合征病变部位主要在脾脏和肾脏，脾肾亏虚，则气化运化异常，导致水湿内停，引发水肿，治疗以温脾补肾为原则。本研究采用加减五苓散治疗，方中泽泻利水渗湿，为君药。猪苓、茯苓淡渗利水，炒白术健脾益气、燥湿利水，桂枝温阳化气、利水消肿，共为臣药；车前子化痰湿、泄肾浊，合王不留行、益母草活血化瘀、利水渗湿，黄芪补益肺脾之气、利水消肿，淫羊藿补肾助阳、祛风除湿，金樱子、芡实补肾固精、涩精止遗，以复脾肾之纳藏，共为佐药；木香、陈皮理气和胃、健脾化痰，共为使药。诸药合用，共起补脾温肾、利水渗湿、温阳化气的作用。本研究中治疗组总有效率高于对照组，中医证候积分低于对照组，提示联用加减五苓散能改善患者临床症状，提高治疗效果。

BMP-7 是一种肾营养因子，可避免肾小管上的足细胞损伤以及减缓肾皮间质转化，抑制肾纤维化进程，对肾脏起保护作用；CTGF、TGF-β1 为促纤维化炎症因子，可抑制BMP-7 表达，促进肾纤维化进程[12]。本研究中治疗组BMP-7 水平高于对照组，CTGF、TGF-β1 水平低于对照组，提示加减五苓散能抑制患者的肾纤维化进程。药理研究发现五苓散可能通过缓解或逆转肾脏组织肾小管上皮细胞间充质转分化的发生与细胞外基质沉积，抑制肾脏组织中TGF-β1/Smad 通路来抗肾间质纤维化[13]。茯苓中含有的茯苓酸A 能够促进纤维细胞失活，抑制肾纤维化进程，进而对肾脏起保护作用[14]。CD4+是辅助性T 淋巴细胞，对机体免疫反应启动调控起重要作用；CD8+是抑制性T 淋巴细胞，能够降低机体免疫能力。本研究中，治疗组CD4+水平及CD4+/CD8+高于对照组，CD8+水平低于对照组，提示联用加减五苓散能够提高机体免疫功能。研究发现茯苓、猪苓有抗菌、抗炎作用，能够增强机体免疫力；黄芪中的黄芪多糖和黄芪皂苷能提高机体的免疫功能[15-17]。

综上所述，加减五苓散联合他克莫司治疗肾病综合征疗效显著，能提高患者免疫力，改善肾功能。